Nuevos nucleósidos de 7-desazapurina para usos terapéuticos.

Un compuesto de fórmula I:

en la que

R1 es hidrógeno, mono-,

di- o tri-fosfato;

R2 es arilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistenteen alcoxi, alquiltio o halógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno de sus isómeros ópticos, o una mezcla de isómerosópticos.

Nuevos nucleósidos de 7-desazapurina para usos terapéuticos 5 Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos contra la proliferación y a sus usos terapéuticos.

J. Carbohydrates · Nucleosides · Nucleotides, vol. 1, páginas 39-54 (1974) desvela nucleósidos de pirrolopirimidina y 10 su síntesis. Los compuestos tienen actividad contra la leucemia.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona compuestos contra el cáncer. En consecuencia, en un aspecto, la presente 15 invención proporciona un compuesto de la invención, que es un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 es hidrógeno, mono-, di- o tri-fosfato;

R2 es arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alcoxi, alquiltio, o halógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es hidrógeno, mono-, di- o tri-fosfato; R2 es arilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi, alquiltio, o halógeno; R3 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es hidrógeno, mono-, di- o tri-fosfato; R2 es arilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi, alquiltio, o halógeno; R3 es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es hidrógeno, mono-, di- o tri-fosfato, R2 es heteroarilo; R3 es hidrógeno, con la condición de que R2 no sea 1, 3-oxazol-2-ilo, furan-2-ilo, 1, 2, 4-triazin-3-ilo, 5, 6-dimetil-1, 2, 4-triazin-3-ilo, 5, 6-difenil-1, 2, 4-triazin-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 4H-1, 2, 4-triazol-3ilo, 5-tioxo-4, 5-dihidro-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, 4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4-feniltiazol-2-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 4, 5, 6tetrahidropirimidin-2-ilo, o 9-oxo-9H-indeno[1, 2-e][1, 2, 4]triazin-3-ilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir el crecimiento tumoral o la proliferación celular en las células de tumor/cáncer in vitro o in vivo comprende poner en contacto un sujeto que necesita del tratamiento con un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar el cáncer en 5 un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir una enfermedad neoplásica en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento de células tumorales/cancerosas o la proliferación celular en células tumorales/cancerosas, frenar la progresión del ciclo celular en células tumorales/cancerosas, y para tratar cáncer en un animal.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir una enfermedad neoplásica en un animal.

La invención también proporciona procedimientos sintéticos e intermediarios sintéticos descritos en la presente que son útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales.

Descripción detallada Para los efectos de la interpretación de esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea adecuado, los términos usados en el singular también incluirán el plural y viceversa.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado. Preferentemente, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, secbutilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 3dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. Cuando un grupo alquilo incluye uno o más enlaces insaturados, puede ser referido como un grupo alquenilo (doble enlace) o un grupo alquinilo (triple enlace) . Además,

cuando un grupo alquilo está enlazado a un grupo arilo (definido abajo) , puede ser referido como un grupo "arilalquilo".

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-, en el que alquilo se ha definido anteriormente en el presente documento. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxi inferior" se refiere a los grupos alcoxi que tienen 1-7 átomos de carbono y preferentemente 1-4 átomos de carbono.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-20 átomos de 45 carbono en la porción de anillo. De preferencia, el arilo es un (C6-C10) -arilo. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes, tales como alquilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alquilo-C (O) -O--, arilo-O--, heteroarilo-O--, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alquilo-O-C (O) --, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterocicloalquilo y similares.

Además, el término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere también a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático, o varios anillos aromáticos que se fusionen, unan covalentemente, o enlacen a un grupo común, como una porción metileno o etileno . El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo como en benzofenona u oxígeno como en éter difenílico o nitrógeno como en difenilamina.

Tal como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. Además, como se usa en el presente documento, el término "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un determinado compuesto de la presente invención e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles uno de otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa 65 para designar una mezcla racémica cuando es adecuado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares el uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo al sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral puede ser especificada ya sea por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden ser designados (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levógira) en la que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que R1 es hidrógeno, mono-, di- o tri-fosfato; R2 es arilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alcoxi, alquiltio o halógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno de sus isómeros ópticos, o una mezcla de isómeros ópticos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es arilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi, alquiltio o halógeno; R3 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, R2 es fenilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alquiltio o halógeno; R3 es hidrógeno; o 20 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, R2 es fenilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alquiltio o halógeno; R3 es (C1-C4) alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre los siguientes compuestos:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros 5 ópticos.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método para inhibir el crecimiento de tumores/cáncer en un sujeto.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método para inhibir la proliferación celular en células tumorales/cancerosas en un sujeto.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método para tratar una enfermedad 5 de proliferación celular en un sujeto.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método para tratar una enfermedad neoplásica en un sujeto.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método para tratar un tumor o un cáncer en un sujeto.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 15

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo consistente en antraciclinas, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, agentes hormonales, agonistas y antagonistas de LHRH, inhibidores de aromatasa, antiandrógenos, agentes de quimioprevención, agentes quimiopreventivos de ciclo celular,

antineoplásicos, agentes antimitóticos, alcaloides vegetales, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de proteosomas, análogos de nucleósidos, citocinas, factores de crecimiento, factores anti-angiogénicos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.