Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R es ORa, SRa, NRaRb, NRaNRbRc, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilosustituido, arilo, arilo sustituido, (CH2)n-CH(NHR3)CO2Rb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, Cl, F, Br, I, CN,COORa, CONRaRb, NHC(≥

NRa)NHRb, NRaORb, NRaNO, NHCONHRa, NRaN≥NRb, NRaN≥CHRb, NRaC(O)NRbRc,NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)ORb, CH≥N-ORa, NRaC(≥NH)NRbRc, NRaC(O)NRbNRcRd, O-C(O)Ra, OC(O)-ORa, ONHC(O)O-alquilo, ONH-C(O)O-arilo, ONRaRb, SNRaRb, S-ONRaRb, CHO, C(≥S)NRaRb, nitro, C(≥NRa)ORb oSO2NRaRb; y R3 es H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilosustituido, CH≥CF2, CH(≥NRa)ORb, CHO, CH≥CH-OCH3, NHCONH2, NHCSNH2, CONRaRb, CSNRaRb, CO2Ra,alcoxilo, NH2, alquilamino, dialquilamino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-oxazol-5-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo),(imidazol-2-ilo), (2-oxo[1,3]ditiol-4-ilo), (furan-2-ilo), (2H[1,2,3]triazol-4-ilo), C(≥NH)NH2, C(≥NH)NHOH,C(≥NOH)NH2, acilo, acilo sustituido, ORa, C(≥NRa)Rb, CH≥NNRaRb, CH≥NORa, CH(ORa)2, B(ORa)2, C-CC(≥O)NRaRb, (CH2)n-S-alquilo, (CH2)n-S-arilo, (CH2)n-S(O)-alquilo, (CH2)n-S(O)-arilo, (CH2)n-S(O2)-alquilo, (CH2)n-S(O2)-arilo, (CH2)n-SO2NRaRb o (CH2)n-ORa; o R y R3 20 junto con los átomos a los que se unen pueden formar uncicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido,heteroarilo o heteroarilo sustituido;

n es 0-5;

R1 es H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, alquilo, arilo, ONRaRb o NRaC(O)ORb;R2 es un grupo de azúcar de nucleósido;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido,alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo,acilo sustituido, SO2-alquilo, amino, amino sustituido y NO; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unenforman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con elnitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino;y

Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido,cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o Rc y Rd junto con elátomo de N al que se unen pueden formar un heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo oheteroarilo sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una infección viral enun animal.

Análogos de nucleósidos antivirales.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades virales son una causa principal de muerte y pérdidas económicas en el mundo.

La familia Flaviviridae de virus consiste en tres géneros: los flavivirus (que incluyen los virus del dengue, del Nilo occidental y de la fiebre amarilla) , el virus de la hepatitis (VHC) y los pestivirus (que incluyen el virus de la diarrea viral bovina, VDVB) . Las enfermedades y estados patológicos producidos por los miembros de esta familia incluyen fiebre amarilla, dengue, encefalitis japonesa, encefalitis de St. Louis, hepatitis B y C, enfermedad del Nilo occidental y sida. Actualmente, las infecciones producidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) son responsables del mayor número de muertes relacionadas con virus en todo el mundo. Aunque existen algunos fármacos útiles para tratar el VIH, sólo hay algunos fármacos útiles para tratar el VHB, y no hay fármacos que sean útiles en general para tratar el VHC.

La ribavirina (1-β-D-ribofuranosil-1-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida) es un nucleósido antiviral de amplio espectro, que no induce interferón, sintético. La ribavirina es estructuralmente similar a guanosina y presenta actividad in vitro contra varios virus de ADN y ARN incluyendo Flaviviridae (Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) . La ribavirina reduce los niveles séricos de la amino transferasa hasta niveles normales en el 40% de los pacientes, pero no disminuye los niveles séricos de ARN de VHC (Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) . Por tanto, la ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN viral. Adicionalmente, la ribavirina presenta toxicidad significativa y se sabe que induce anemia.

Los interferones (IFN) son compuestos que han estado comercialmente disponibles para el tratamiento de la hepatitis crónica durante casi una década. Los IFN son glicoproteínas producidas por células inmunitarias en respuesta a infección viral. Los IFN inhiben la replicación viral de muchos virus, incluyendo el VHC. Cuando se utilizan como tratamiento único para la infección por hepatitis C, el IFN suprime el ARN sérico de VHC hasta niveles indetectables. Adicionalmente, el IFN normaliza los niveles séricos de la amino transferasa. Desgraciadamente, los efectos del IFN son temporales y sólo se produce una respuesta sostenida en el 8%-9% de los pacientes infectados de manera crónica con VHC (Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) .

El VHC es un virus de ARN monocatenario de cadena positiva con una ARN polimerasa dependiente de ARN bien caracterizada (RdRp) y una evolución de enfermedad bien caracterizada. El VHC ha infectado aproximadamente a 170 millones de personas en todo el mundo, conduciendo a una crisis sanitaria importante como resultado de la enfermedad. De hecho, durante los próximos años, el número de muertes por carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática relacionada con el VHC puede rebasar a las producidas por sida. Egipto es el país más afectado del mundo, estimándose que un 23% de la población es portadora del virus; mientras que en los EE.UU. se ha determinado recientemente que la prevalencia de infecciones crónicas es de aproximadamente el 1, 87% (2, 7 millones de personas) . Las infecciones por VHC se vuelven crónicas en aproximadamente el 50% de los casos. De éstos, aproximadamente el 20% desarrolla cirrosis hepática que puede conducir a insuficiencia hepática, incluyendo carcinoma hepatocelular.

La región NS5B de VHC codifica para una RdRp de 65 KDa de la que se cree que es responsable de la replicación del genoma viral. Las RdRp funcionan como subunidad catalítica de la replicasa viral requerida para la replicación de todos los virus de cadena positiva. La proteína NS5B se ha caracterizado bien, se ha demostrado que posee el motivo GDD conservado de las RdRp y se han notificado sistemas de ensayo in vitro. Estudios de localización celular revelaron que NS5B se asocia a la membrana en el retículo endoplasmático al igual que NS5A, lo que sugiere que estas dos proteínas pueden permanecer asociadas entre sí tras el procesamiento proteolítico. Pruebas adicionales sugieren que NS3, NS4A y NS5B interaccionan entre sí para formar un complejo que funciona como parte de la maquinaria de replicación de VHC.

Se ha determinado la estructura cristalina por rayos X de la apoenzima de NS5B y tres publicaciones muy recientes describen la forma inusual de la molécula. Esta forma única para una polimerasa, que se asemeja a una esfera plana, se atribuye a amplias interacciones entre los subdominios de dedos y pulgar de tal forma que el sitio activoestá completamente rodeado, formando una cavidad de 15 Å de ancho y 20 Å de profundidad. Estudios de modelado demostraron que la apoenzima de NS5B puede adaptarse al molde-cebador sin gran movimiento de los subdominios, lo que sugiere que la estructura se conserva durante la reacción de polimerización. Se ha demostrado que los polipéptidos RdRp de diversos miembros de la familia Flaviviridae y otras familias virales se conservan (J.A. Bruenn, Nucleic Acids Research, vol. 19, n.º 2 pág. 217, 1991) .

Actualmente, no existen agentes terapéuticos seguros y eficaces en el mercado que tengan como objetivo la polimerasa de VHC. Actualmente existe una necesidad de agentes terapéuticos y procedimientos terapéuticos que sean útiles para tratar infecciones virales, tales como las producidas por VHC, VIH y VHB.

S. A. Patil et al., Tetrahedron Letters, vol. 35, 1994, páginas 5339-5342 dan a conocer que el compuesto de fórmula

(12)

es útil en el tratamiento del cáncer.

Nishimura N et al: “Synthesis of pyrrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazine C-nucleosides. Isosteres of sangivamycin, tubercidin, and toyocamycin”, CARBOHYDRATE RESEARCH, ELSEVIER SCIENTIFIC PUBLISHING COMPANY. AMSTERDAM,

NL, vol. 331, n.º 1, 9 de marzo de 2001 (09/03/2001) , páginas 77-82, XP004317149, ISSN: 0008-6215) dan a conocer C-nucleótidos de pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina (compuestos 7-9) para su utilización contra virus de ADN y ARN (página 77) .

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de ARN y ADN polimerasas virales (por ejemplo polimerasas del virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de lapolio, virus de Coxsackie A y B, rinovirus, echovirus, virus de la viruela, virus del Ébola y virus del Nilo occidental) y que son útiles para tratar el VHC, así como otras infecciones virales (por ejemplo infecciones flavivirales) .

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se describe más adelante en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una infección viral en un animal (por ejemplo un ser humano) .

Descripción detallada de la invención

Definiciones

El término “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto

de la presente descripción derivado de bases, ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, trifluoroacético y bencenosulfónico. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen, pero sin limitarse a, álcalis tales como sodio y amoniaco.

Los términos “tratar””, “tratando” y “tratamiento” tal como se utilizan en la presente memoria incluyen administrar un compuesto antes del comienzo de los síntomas clínicos de una enfermedad/estado patológico para prevenir cualquier síntoma, así como administrar un compuesto tras el comienzo de los síntomas clínicos de una enfermedad/estado patológico para reducir o eliminar cualquier síntoma, aspecto o característica de la

enfermedad/estado patológico. No es necesario que un tratamiento de este tipo sea absoluto para ser útil.

El término “animal” tal como se utiliza en la presente memoria... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que:

R es ORa, SRa, NRaRb, NRaNRbRc, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo

sustituido, arilo, arilo sustituido, (CH2) n-CH (NHR3) CO2Rb, (CH2) n-S-alquilo, (CH2) n-S-arilo, Cl, F, Br, I, CN, COORa, CONRaRb, NHC (=NRa) NHRb, NRaORb, NRaNO, NHCONHRa, NRaN=NRb, NRaN=CHRb, NRaC (O) NRbRc, NRaC (S) NRbRc, NRaC (O) ORb, CH=N-ORa, NRaC (=NH) NRbRc, NRaC (O) NRbNRcRd, O-C (O) Ra, OC (O) -ORa, ONHC (O) O-alquilo, ONH-C (O) O-arilo, ONRaRb, SNRaRb, S-ONRaRb, CHO, C (=S) NRaRb, nitro, C (=NRa) ORb o SO2NRaRb; y R3 es H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo

sustituido, CH=CF2, CH (=NRa) ORb, CHO, CH=CH-OCH3, NHCONH2, NHCSNH2, CONRaRb, CSNRaRb, CO2Ra, alcoxilo, NH2, alquilamino, dialquilamino, halógeno, (1, 3-oxazol-2-ilo) , (1, 3-oxazol-5-ilo) , (1, 3-tiazol-2-ilo) , (imidazol-2-ilo) , (2-oxo[1, 3]ditiol-4-ilo) , (furan-2-ilo) , (2H[1, 2, 3]triazol-4-ilo) , C (=NH) NH2, C (=NH) NHOH, C (=NOH) NH2, acilo, acilo sustituido, ORa, C (=NRa) Rb, CH=NNRaRb, CH=NORa, CH (ORa) 2, B (ORa) 2, C=CC (=O) NRaRb, (CH2) n-S-alquilo, (CH2) n-S-arilo, (CH2) n-S (O) -alquilo, (CH2) n-S (O) -arilo, (CH2) n-S (O2) -alquilo, (CH2) n

S (O2) -arilo, (CH2) n-SO2NRaRb o (CH2) n-ORa; o R y R3 junto con los átomos a los que se unen pueden formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

n es 0-5;

R1 es H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, alquilo, arilo, ONRaRb o NRaC (O) ORb;

R2 es un grupo de azúcar de nucleósido;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, arilo sustituido, acilo, acilo sustituido, SO2-alquilo, amino, amino sustituido y NO; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino;

y

Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que se unen pueden formar un heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o

heteroarilo sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una infección viral en un animal.

45 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es hidroxilo, cloro, metoxilo, mercapto, amino, metilamino, isopropilamino, propilamino, etilamino, dimetilamino, ciclopropilamino, 2-aminoetilamino, 1- (2-hidroxietil) hidrazino, hidrazino, 1-metilhidrazino, azetidino o pirrolidino.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es H o NRaRb. 50

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de entre:

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de entre:

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es: 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de entre:

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es:

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es :

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es ribosa, 2-metilrribosa, 2desoxirribosa; 2-desoxi-2-fluororribosa; arabinosa; 2-desoxi-2-fluoroarabinosa; 2, 3-didesoxirribosa; 2, 3-didesoxi-2fluoroarabinosa; 2, 3-didesoxi-3-fluororribosa; 2, 3-didesoxi-2, 3-dideshidrorribosa; 2, 3-didesoxi-3-azidorribosa; 2, 3

didesoxi-3-tiarribosa; 2, 3-didesoxi-3-oxarribosa; tiorribosa; 2-desoxitiorribosa; 2-desoxi-2-fluorotiorribosa; tioarabinosa; 2-desoxi-2-fluorotioarabinosa; 2, 3-didesoxitiorribosa; 2, 3-didesoxi-2-fluorotioarabinosa; 2, 3-didesoxi-3fluorotiorribosa; 2, 3-didesoxi-2, 3-dideshidrotiorribosa; 2, 3-didesoxi-3-azidotiorribosa; 4-hidroximetil-ciclopent-2-eno; 2, 3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopent-4-eno; 3-hidroxi-4-hidroximetilciclopentano; 2-hidroxi-4-hidroximetilciclopenteno;

2-fluoro-3-hidroxi-4-hidroximetilciclopentano; 2, 3-dihidroxi-4-hidroximetil-5-metilenciclopentano; 4hidroximetilciclopentano, 2, 3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentano; 2, 3-dihidroximetilciclobutano; 4hidroximetilpirrolidina; 2, 3-dihidroxi-4-hidroximetilpirrolidina; 2/3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina; 2-fluoro-3-hidroxi-4hidroximetilpirrolidina; o 3-fluoro-2-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 es CN, hidroximetilo, 1, 2-dihidroxietilo, vinilo, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxilo, fluoro, bromo o C (=NH) NH2.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo y alquilo sustituido; o Ra y Rb junto con el nitrógeno

al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino; o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que se unen forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino o tiomorfolino.

13. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula 20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que X es H o alquilo. 25 14. Compuesto según la reivindicación 13, que es un compuesto de la siguiente fórmula

en la que R’7 es H o CH3 y X es H o CH3. 30

15. Compuesto según la reivindicación 1, que es (2S, 3R, 4R, 5R) -2- (4-aminopirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -5 (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4R, 5R) -2- (4- (dimetilamino) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-3, 4-diol; 35 (2S, 3R, 4R, 5R) -2- (4-amino-5-bromopirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4R, 5R) -2- (4-amino-5-vinilpirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-3, 4-diol;

40 7- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-2-il) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-4 (3H) -ona; 4-amino-7- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-2-il) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina-5

carboxamida;

(2S, 3R, 4R, 5R) -2- (4-amino-5- (hidroximetil) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-3, 4diol; 5 (2S, 3R, 4R, 5R) -2- (4-amino-5-fluoropirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-3, 4-diol;

4. amino-7- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-2-il) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina-5carbonitrilo;

4. amino-7- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-2-il) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina-5carboximidamida;

tetrahidrogenotrifosfato de ( (2R, 3R, 4R, 5S) -5- (4-aminopirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -3, 4-dihidroxi-415 metiltetrahidrofuran-2-il) metilo;

4. amino-7- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-2-il) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina-5carboxilato de metilo;

ácido 4-amino-7- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran-2-il) pirrolo[1, 2f][1, 2, 4]triazina-5-carboxílico; o

(2S, 3R, 4R, 5R) -2- (4-amino-5- (1, 2-dihidroxietil) pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-7-il) -5- (hidroximetil) -3-metiltetrahidrofuran3, 4-diol; 25

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que la infección viral se selecciona de entre el

grupo constituido por: hepatitis B, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, polio, virus de Coxsackie A y B, 30 rinovirus, echovirus, virus de la viruela, virus del Ébola y virus del Nilo occidental.

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que la infección viral es VHC.