Procedimientos e intermedios para la preparación de análogos de carbanucleósido 1''-sustituidos.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal aceptable del mismo;

en el que:

R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8)sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8);

cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4;

cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6,-C20, arilo C6-C20 sustituido,heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi(C1-C8) sustituido;

cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5,-(C(R5)2)m-R15 o

o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C(R19)2-, -C(O)- o -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-;cada R15 es independientemente -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 o **Fórmula**

Procedimientos e intermedios para la preparación de análogos de carbanucleósido 1’-sustituidos Campo de la invención La invención se refiere en general a procedimientos e intermedios para preparar compuestos con actividad antivírica, más en particular, procedimientos e intermedios para preparar nucleósidos activos contra infecciones por Flaviviridae.

Antecedentes de la invención Los virus comprendidos en la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles, que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43) . Aunque los pestivirus provocan muchas enfermedades animales económicamente importantes tales como el virus de la diarrea vírica bovina (VDVB) , el virus de la peste porcina clásica (VPPC, cólera porcina) y la enfermedad de la frontera de las ovejas (VEF) , su importancia en las enfermedades humanas está peor caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Los Flavivirus son responsables de enfermedades humanas importantes tales como el dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus provocan infecciones por el virus de la hepatitis C en seres humanos. Otras infecciones víricas importantes provocadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (VNO) , el virus de la encefalitis japonesa (VEJ) , el virus de la encefalitis transmitido por garrapatas, el virus de Junín, la encefalitis del valle de Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones por los virus de la familia Flaviviridae provocan una mortalidad, morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones por virus Flaviviridae.

El virus de la hepatitis C (VHC) es la primera causa de hepatopatías crónicas en el mundo (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) , por lo que la investigación antivírica actual se centra de forma significativa en el desarrollo de procedimientos de tratamiento mejorados para las infecciones por VHC crónicas en seres humanos (Di Besceglie,

A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . En Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) , Bymock et al. revisan una serie de tratamientos contra el VHC.

La polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) es uno de los objetivos mejor estudiados para el desarrollo de agentes terapéuticos novedosos contra el VHC. La polimerasa NS5B es un objetivo para inhibidores en ensayos clínicos iniciales en seres humanos (Sommadossi, J., en los documentos WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1) . Estas enzimas se han caracterizado ampliamente a nivel bioquímico y estructural, con ensayos de detección para identificar inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89) . Los objetivos bioquímicos tales como la NS5B son importantes en el desarrollo de tratamientos contra el VHC, ya que el VHC no se replica en el laboratorio y existen dificultades en el desarrollo de ensayos basados en células y sistemas animales preclínicos.

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivíricos, la ribavirina, un análogo de nucleósido, y el interferón alfa (α) (IFN) , que se usan para el tratamiento de infecciones por VHC crónicas en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN vírico, tiene una toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. Se ha informado de que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) , pero menos de la mitad de los pacientes a los que se les administró este tratamiento muestran un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que divulgan el uso de análogos de nucleósido para tratar el virus de la hepatitis C incluyen los documentos WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 y WO2008/141079, pero los tratamientos adicionales para infecciones por VHC todavía no están disponibles para los pacientes. Por lo tanto, se necesitan urgentemente fármacos con propiedades antivíricas y farmacocinéticas mejoradas, con actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia del VHC, biodisponibilidad oral mejorada, mayor eficacia, menos efectos secundarios indeseados y semivida eficaz in vivo prolongada (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16) .

Se han divulgado determinados ribósidos de las bases nucleicas pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 5-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina y [1, 2, 4]triazolo[4, 3-f][1, 2, 4]triazina en Carbohydrate Research 2001, 331 (1) , 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996) , 15 (1-3) , 793-807; Tetrahedron Letters (1994) , 35 (30) , 5339-42: Heterocycles (1992) , 34 (3) , 569-74; J. Chem. Soc. Parkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; en el documento WO 2000056734; Organic Letters (2001) , 3 (6) , 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29 (11) , 2231-5. No obstante, estos compuestos no se han divulgado como útiles para el tratamiento del VHC.

Se han divulgado ribósidos de las bases nucleicas de pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinilo, imidazo[1, 5-f][1, 2, 4]triazinilo, imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinilo y [1, 2, 4]triazolo[4, 3-f][1, 2, 4]triazinilo con actividad antivírica, anti-VHC y anti-RdRp por Babu, Y. S., en los documentos WO2008/089105 y WO2008/141079; Cho, et al., en el documento WO2009/132123 y Francom, et al. en el documento WO2010/002877.

Butler, et al., en el documento WO2009/132135, ha divulgado nucleósidos antivíricos de pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinilo, imidazo[1, 5-f][1, 2, 4]triazinilo, imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triaziniIo y [1, 2, 4]triazolo[4, 3-f][1, 2, 4]triazinilo en los que la posición 1’ del azúcar del nucleósido está sustituida con un grupo ciano. No obstante, los procedimientos descritos para introducir el grupo ciano de 1’ sólo produjeron una proporción de aproximadamente 3:1 de anómeros β y α y, en determinadas circunstancias, la reacción de cianación fue particularmente lenta. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar procedimientos e intermedios más eficaces para la síntesis de nucleósidos de heterociclos pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinilo e imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinilo.

Sumario de la invención Se proporcionan procedimientos e intermedios más eficaces para la síntesis de nucleósidos de heterociclos pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinilo e imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinilo. Se proporcionan procedimientos para preparar un 10 compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o una sal aceptable del mismo; en el que:

R1 es H, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) ; cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,

heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C (R5) 2R6, Si (R3) 3, C (O) R5, C (O) OR5, - (C (R5) 2) m-R13 o o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C (R19) 2-, -C (O) -o -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2-; 25 cada R15 es independientemente -O-C (R5) 2R6, -Si (R3) 3, C (O) OR5, -OC (O) R5 o cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;

cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , -C (=O) R11, -C (=O) OR11, -C (=O) NR11R12, -C (=O) SR11, -S (O) R11, -S (O) 2R11, -S (O) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) , o -SO2NR11R12;

X1 es C-R10 o N;

cada X2es O o CH2;

cada m es 1 o 2;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH (=NR11)... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

Fórmula I 5 o una sal aceptable del mismo; en el que:

R1 es H, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) ; cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6, -C20, arilo C6-C20 sustituido,

heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C (R5) 2R6, Si (R3) 3, C (O) R5, C (O) OR5, - (C (R5) 2) m-R15 o

o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C (R19) 2-, -C (O) -o -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2-; cada R15 es independientemente -O-C (R5) 2R6, -Si (R3) 3, C (O) OR5, -OC (O) R5 o cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20,

heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;

cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , -C (=O) R11, -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, -C (=O) SR11, -S (O) R11, -S (O) 2R11, -S (O) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) o-SO2NR11R12;

X1es C-R10º N;

cada X2es O o CH2;

cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH (=NR11) , -CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) n alquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) , CN, OR11 o SR11;

cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, N (R11) N (R11) (R12) , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR11) , -CH=NNH (R11) , -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, R11, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilo (C3-C8) ,

carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) n alquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) o Si (R3) 3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-, -S (O) n-o -NRa-; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2-;

cada R20 es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido o halo;

en el que cada alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R20, R11 o R12 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 u ORa; y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-, -S (O) n-o -NRa-;

comprendiendo dicho procedimiento:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II

Fórmula II

o una sal aceptable del mismo; 25 en el que R16 es OH, OR18, -OC (O) OR18 u -OC (O) R18;

(b) tratar el compuesto de fórmula II con un reactivo de cianuro y un ácido de Lewis; formando de este modo el compuesto de fórmula I; con la condición de que cuando el compuesto de fórmula II es:

en el que X1 es CH o N, R1es CH3, R8es NH2 y R9 es NH2º H o;

en el que X1 es CH, R1es CH3, R8 es OH y R9es NH2º;

en el que X1 es CH, cada R1y R9 es H y R8 es NH2; 5 entonces dicho reactivo de cianuro no es (CH3) 3SiCN o dicho ácido de Lewis no es BF3-O (CH2CH3) 2.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el ácido de Lewis es (R20) 3CS (O) 2OSi (R3) 3 o una sal de metal de (R20) 3CS (O) 2OH;

al menos dos R20 son halógeno; y

dicho metal se selecciona del grupo que consiste en aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo, bismuto, un metal 10 alcalinotérreo, un metal de transición y un lantánido.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ib:

Fórmula Ib

o una sal del mismo y el compuesto de fórmula II está representado por la fórmula IIb:

Fórmula IIb

o una sal del mismo.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R16 es -OH u OR18.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto de fórmula Ib está representado por la fórmula Ic:

Fórmula Ic

o una sal del mismo y el compuesto de fórmula IIb está representado por la fórmula IIc:

Fórmula IIc

o una sal del mismo.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que cada R20 es F y el reactivo de cianuro es

(CH3) 3SiCN.

7. El procedimiento de la reivindicación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el ácido de Lewis es CF3S (O) 2OSi (CH3) 3 o una sal de metal de CF3S (O) 2OH en el que dicho metal es indio.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X1 es CH.

9. El procedimiento de la reivindicación 3, que comprende además un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IIb en el que R16 es OH,

comprendiendo el procedimiento: proporcionar un compuesto de fórmula Illb:

Fórmula IIIb y tratar el compuesto de fórmula Illb con un compuesto organometálico de fórmula IV:

Fórmula IV en el que M es MgX3 o Li y X3 es halógeno; 15 formando de este modo un compuesto de fórmula IIb en el que R16 es OH; con la condición de que cuando M es Li, el compuesto de fórmula IIb no es un compuesto de fórmula VII

Fórmula VII

en el que R17 es OH; y

(a) X1 es CH, R1 es CH3, R8es NH2y R9es NH2º H; o

(b) X1 es CH, R1 es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c) X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2; o

(d) X1 es N, R1 es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2º SCH3; o 5 (e) X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

(f) X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que M es MgX3.

11. El procedimiento de la reivindicación 9 o 10, en el que X1 es CH.

12. El procedimiento de la reivindicación 9, que comprende además un procedimiento de preparación de un 10 compuesto de fórmula IV,

comprendiendo el procedimiento: proporcionar un compuesto de fórmula V:

Fórmula V 15 en el que X3es Cl, Br o I y

tratar el compuesto de fórmula V con un reactivo organometálico que comprende un compuesto de organomagnesio u organolitio; formando de este modo un compuesto de fórmula IV.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el reactivo organometálico comprende un compuesto de 20 organomagnesio.

14. un compuesto de fórmula II de la reivindicación 1 representado por la fórmula VI:

Fórmula VI

o una sal aceptable del mismo;

en el que:

R1 es H, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) ;

cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4;

cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido;

cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C (R5) 2R6, Si (R3) 3, C (O) R5, C (O) OR5, - (C (R5) 2) m-R15 o o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C (R19) 2-, -C (O) -o -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2-; cada R15 es independientemente -O-C (R5) 2R6, -Si (R3) 3, C (O) OR5, -OC (O) R5 o cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;

cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , -C (=O) R11, -C (=O) OR11, -C (=O) NR11R12, -C (=O) SR11, -S (O) R11, -S (O) 2R11, -S (O) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) , o -SO2NR11R12;

X1 es C-R10 o N;

cada X2es O o CH2;

cada m es 1 o 2;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH (=NR11) , -CH-NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) n alquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) , CN, OR11 o SR11;

cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, N (R11) N (R11) (R12) , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR11) , -CH=NNH (R11) , -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, R11, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilo (C3-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) n alquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) o Si (R3) 3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-, -S (O) n-o -NRa-; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si (R3) 2 (X2) mSi (R3) 2-;

R17 es OH, OR18, -OC (O) OR18 o -OC (O) R18;

en el que cada alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R11 o R12 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 u ORa; y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-, -S (O) n-o -NRa-;

con la condición de que cuando R17 es OH u OCH3, R1 es H o CH3 y cada R2a y R2b es OR4, entonces cada R7 y cada R4 no es H; y

con la condición de que el compuesto de fórmula VI no es un compuesto de fórmula VII

Fórmula VII en el que R17 es OH y

(a) X1 es CH, R1es CH3, R8es NH2 y R9es NH2 o H; o 10 (b) X1es CH, R1es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c) X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2; o

(d) X1 es N, R1 es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2º SCH3;

(e) X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

(f) X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2; 15 o en el que R17es OCH3, X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula VI está representado por la fórmula VIb:

Fórmula VIb

o una sal aceptable del mismo. 20 16. El compuesto de la reivindicación 14 o 15 en el que R17 es OH u OR18.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que el compuesto de fórmula VI está representado por la fórmula VIc: Fórmula VIc

o una sal aceptable del mismo, en el que: R2b es OR4 o F;

cada R4 es independientemente -CH2R6 o C (O) R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido; R7 es Si (R3) 3, C (O) R5 o -C (R5) 2R6 en el que cada R5 es independientemente H, fenilo o fenilo sustituido; R6 es fenilo o fenilo sustituido; y el resto de las variables se definen como en la fórmula VI.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-17, en el que X1 es CH. 10 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en el que R8 es NH2 y R9 es H.

20. El compuesto de la reivindicación 15, que es o una sal aceptable de los mismos.