Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral.

Un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

en la que:

al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo(C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8)sustituido o arilalquilo (C1-C8), y cada R1, R2, R3, R4 o R5 restante es, independientemente, H, ORa, N(Ra)2, N3, CN,NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8),alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), o cuando se tomanconjuntamente dos R1, R2, R3, R4 o R5 cualquiera de átomos de carbono adyacentes son -O(CO)O- o cuando setoman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos, forman un enlace doble;cada n es independientemente 0, 1 ó 2;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),carbociclilalquilo (C4-C8), -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, -C(≥O)NR11R12, -C(≥O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR1115 ),-S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12;

R7 es H, -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, -C(≥O)NR11R12, -C(≥O)SR11, -S(O)R11, - S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11),-SO2NR11R12 o

cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +20 N(O)(OR) o N-NR2;

W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 bien junto con R3 o R4 es -Y3- y elotro W1 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:

Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral

Campo de la invención La invención se refiere, en general, a compuestos con actividad antiviral; más particularmente, a nucleósidos activos contra infecciones causadas por Flaviviridae, y lo más particularmente, a inhibidores de la ARN polimerasa dependiente del ARN del virus de la hepatitis C.

Antecedentes de la invención Los virus que comprenden la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles que incluyen Pestivirus, Flavivirus y Hepacivirus (Calisher, et al, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43) . Aunque el género Pestivirus causa numerosas enfermedades en animales importantes a nivel económico, tales como el virus de la diarrea viral bovina (VDVB) , el virus de la peste porcina clásica (VPPC, cólera porcino) y la enfermedad de la frontera (EF) en ovejas, su importancia en las enfermedades humanas no está tan bien caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas tales como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla, mientras que los Hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en seres humanos. Otras infecciones virales importantes causadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (VNO) , el virus de la encefalitis japonesa (VEJ) , el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Junjin, la encefalitis de Murray Valley, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones por la familia de virus Flaviviridae causan una mortalidad, una morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones provocadas por los virus Flaviviridae.

El virus de hepatitis C (VHC) es el causante principal de la enfermedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000) , por lo que un enfoque importante de la investigación antiviral actual se dirige hacia el desarrollo de mejores procedimientos de tratamiento de infecciones crónicas causadas por el VHC en seres humanos (Di Besceglie. A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . Bymock et al. en “Antiviral Chemistr y & Chemotherapy”, 11:2; 79-95 (2000) , revisan una serie de tratamientos contra el VHC.

La ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) es una de las dianas mejor estudiadas para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos contra el VHC. La polimerasa NS5B es una diana para los inhibidores en los primeros ensayos clínicos humanos (Sommadossi, J., documento WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1) . Estas enzimas se han caracterizado ampliamente a nivel bioquímico y estructural, con ensayos de rastreo para identificar los inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89) . Las dianas bioquímicas tales como NS5B son importantes en el desarrollo de terapias contra el VHC, pues el VHC no se replica en el laboratorio y hay dificultades en el desarrollo de ensayos basados en células y sistemas preclínicos en animales.

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, la ribavirina, un análogo de nucleósido, y el interferón-alfa (a) (IFN) , que se usan para el tratamiento de infecciones crónicas por VHC en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz en la reducción de los niveles de ARN viral, tiene una toxicidad significativa y se sabe que provoca anemia. Se ha publicado que la combinación del IFN y la ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) , pero menos de la mitad de los pacientes que recibieron este tratamiento mostraron un beneficio duradero. Otras solicitudes de patente que describen el uso de análogos de nucleósido para tratar el virus de la hepatitis C incluyen los documentos WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920 y WO 02/18404, pero todavía no se encuentran a disposición de los pacientes otros tratamientos adicionales para las infecciones por VHC. Por lo tanto, existe una necesidad urgente por fármacos que tengan mejores propiedades antivirales y farmacocinéticas con una mejor actividad contra el desarrollo de la resistencia hacia el VHC, una mejor biodisponibilidad oral, una mayor eficacia, un menor número de efectos secundarios no deseados y una semivida eficaz in vivo más larga (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58: 1 -16) .

En Carbohydrate Research 2001, 331 (1) , 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996) , 15 (1-3) , 793-807; Tetrahedron Letters (1994) , 35 (30) , 5339-42; Heterocycles (1992) , 34 (3) , 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30;

J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; documento WO 2000056734; Organic Letters (2001) , 3 (6) , 839-842;

J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29 (11) , 2231-5, se han descrito ciertos ribósidos de las nucleobases [1, 2-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 5-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina y [1, 2, 4]triazolo[4, 3-f][1, 2, 4]triazina. Sin embargo, estos compuestos no se han descrito como útiles para el tratamiento del VHC. Babu, Y. S., WO2008/089105 y WO2008/41079, describe ribósidos de nucleobases de pirrolo[1, 2f][1, 2, 4]triazina con actividad antiviral, anti-VHC y anti-RdRp. El documento WO 2008/005542 también describe nucleósidos modificados antivirales, en particular, contra el VHC.

La presente invención proporciona compuestos que inhiben los virus de la familia Flaviviridae. La invención también comprende compuestos que inhiben polimerasas de ácidos nucleicos virales, particularmente, la ARN polimerasa dependiente del ARN del VHC (RdRp) , en lugar de polimerasas de ácidos nucleicos celulares. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae en seres humanos y otros animales.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

en la que:

al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es N (Ra) 2, N3, CN, NO2, S (O) nRa, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) , y cada R1, R2, R3, R4 o R5 restante es, independientemente, H, ORa, N (Ra) 2, N3, CN, NO2, S (O) nRa, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) ,

alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) , o cuando se toman conjuntamente dos R1, R2, R3, R4 o R5 cualquiera de átomos de carbono adyacentes son -O (CO) O- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos, forman un enlace doble; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) ,

carbociclilalquilo (C4-C8) , -C (=O) R11, -C (=O) OR11, -C (=O) NR11R12, -C (=O) SR11, -S (O) R11, -S (O) 2R11, -S (O) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) o -SO2NR11R12; R7 es H, -C (=O) R11, -C (=O) OR11, -C (=O) NR11R12, -C (=O) SR11, -S (O) R11, -S (O) 2R11, -S (O) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) , -SO2NR11R12 o cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3 (C (Ry) 2) 3Y3-; o uno deW1 o W2 bien junto con R3 o R4 es -Y3- y el otro W1 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:

en la que: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N (O) (R) , N (O) , +N (O) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (O) o S (O) 2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:

en la que:

cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, CI, Br, I, OH, R, -C (=Y1) R, -C (=Y1) OR, -C (=Y1) N (R) 2, -N (R) 2, -+N (R) 3, -SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -OC (=Y1) R, -OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC (=Y1) R, -SC (=Y1) OR, -SC (=Y1) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y1) R, -N (R) C (=Y1) OR, -N (R) C (=Y1) N (R) 2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry del mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

en la que:

al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es N (Ra) 2, N3, CN, NO2, S (O) nRa, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) , y cada R1, R2, R3, R4 o R5 restante es, independientemente, H, ORa, N (Ra) 2, N3, CN, NO2, S (O) nRa, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) ,

alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) , o cuando se toman conjuntamente dos R1, R2, R3, R4 o R5 cualquiera de átomos de carbono adyacentes son -O (CO) O- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos, forman un enlace doble; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) ,

carbociclilalquilo (C4-C8) , -C (=O) R11, -C (=O) OR11, -C (=O) NR11R12, -C (=O) SR11, -S (O) R11, -S (O) 2R11, -S (O) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) o -SO2NR11R12; R7 es H, -C (=O) R11, -C (=O) OR11, -C (=O) NR11R12, -C (=O) SR11, -S (O) R11, -S (O) 2R11, -S (O) (OR11) , -S (O) 2 (OR11) , -SO2NR11R12 o cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) o N-NR2;

W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3 (C (Ry) 2) 3Y3-; o uno deW1 o W2 bien junto con R3 o R4 es -Y3- y el otro W1 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:

en la que:

cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (O) o S (O) 2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:

en la que:

cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, CI, Br, I, OH, R, -C (=Y1) R, -C (=Y1) OR, -C (=Y1) N (R) 2, -N (R) 2, -+N (R) 3, -SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -OC (=Y1) R, -OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC (=Y1) R, -SC (=Y1) OR, -SC (=Y1) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y1) R, -N (R) C (=Y1) OR, -N (R) C (=Y1) N (R) 2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry del mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo (C6-C20) , arilo (C6-C20) sustituido, heterociclilo (C2-C20) , heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C (Y1) Ry, -C (Y1) W5, -SO2Ry o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en el que W5 está sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N, en el que al menos uno de X1 o X2 es N; cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR11) , -CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) -alquilo (C1-C8) , -S (O) n-alquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) , OR11 o SR11; cada R9 o R10 es, independientemente, H, halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR11) , -CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, R11, OR11 o

SR11

; cada R11 o R12 es, independientemente, H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) -alquilo (C1-C8) , -S (O) n-alquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) ; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-; en la que cada alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R2, R3, R4, R5, R11

o R12 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, CN, N3, N (Ra) 2 o ORa; y en la que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) pueden estar opcionalmente reemplazados por -O-, -S- o -NRa-.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R8 es halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11

.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R9 es H o NR11R12.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 representado por la Fórmula II

en la que cada Y e Y1 es O.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R7 es H o

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que X1 es N y R3 es H.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R2 y R4 es ORa.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X2 es CH y R1 se selecciona entre metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es metilo y R5 es H. 10 10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que dicho agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores,

inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un procedimiento para tratar una infección viral causada por un virus de la familia Flaviviridae.