Análogos de carbanucleósidos sustituidos en 1'' para tratamiento antiviral.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

cada R1, R2, R3, R4 o R5 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o aril-alquilo (C1-C8);

o cualesquiera dos R1, R2, R3, R4 o R5 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman juntos son -O(CO)O- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un doble enlace;

R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, -C(≥O)NR11R12,-C(≥O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o aril-alquilo (C1-C8) o R6 y cualquiera de R1 o R2 cuando se toman juntos son -O(CO)O-;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), aril-alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, -C(≥O)NR11R12, -C(≥O)SR11,-S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12;

R7 es H, -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, -C(≥O)NR11R12, -C(≥O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11,-S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 o**Fórmula**

cada uno de Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2;

W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con cualquiera de R3 o R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la Fórmula Ia; o cada uno de W1 y W2 es, independientemente, un grupo de la Fórmula Ia:**Fórmula**

en la que:

cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +30 N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o S(O)2;

cada Y3 es independientemente O, S o NR;

M2 es 0, 1 o 2;

cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:**Fórmula**

en la que:

cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 o 1;

M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;

cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(≥Y1)R, -C(≥Y1)OR,-C(≥Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(≥Y1)R, -OC(≥Y1)OR, -OC(≥Y1)(N(R)2), -SC(≥Y1)R, -SC(≥Y1)OR, -SC(≥Y1)(N(R)2), -N(R)C(≥Y1)R, -N(R)C(≥Y1)OR, -N(R)C(≥Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono;

cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en el que W5 está sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry;

cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(≥NR11), -CH≥NHNR11, -CH≥N(OR11), -CH(OR11)2, -C(≥O)NR11R12, -C(≥S)NR11R12, -C(≥O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(≥O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), aril-alquilo (C1-C8), OR11 o SR11;

cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R1225 , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(≥NR11), -CH≥NHNR11, -CH≥N(OR11), -CH(OR11)2, -C(≥O)NR11R12, -C(≥S)NR11R12, -C(≥O)OR11, R11, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(≥O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8) o aril-alquilo (C1-C8); o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente por -O-, - S- o -NRa-;

en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o aril-alquilo (C1-C8) de cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa ; y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dicho alquilo (C1-C8) se reemplaza opcionalmente con -O-, -S- o -NRa-.

Análogos de carbanucleósidos sustituidos en 1’ para tratamiento antiviral

Campo de la invención La invención se refiere, en general, a compuestos con actividad antiviral; más particularmente, a nucleósidos activos contra infecciones causadas por Flaviviridae, y lo más particularmente, a inhibidores de la ARN polimerasa dependiente del ARN del virus de la hepatitis C.

Antecedentes de la invención Los virus que comprenden la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles que incluyen Pestivirus, Flavivirus y Hepacivirus (Calisher, et al, J. Gen. Viro/., 1993, 70, 37-43) . Aunque el género Pestivirus causa numerosas enfermedades en animales importantes a nivel económico, tales como el virus de la diarrea viral bovina (VDVB) , el virus de la peste porcina clásica (VPPC, cólera porcino) y la enfermedad de la frontera (EF) en ovejas, su importancia en las enfermedades humanas no está tan bien caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas tales como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla, mientras que los Hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en seres humanos. Otras infecciones virales importantes causadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (VNO) , el virus de la encefalitis japonesa (VEJ) , el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Junjin, la encefalitis de Murray Valley, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones por la familia de virus Flaviviridae causan una mortalidad, una morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones provocadas por los virus Flaviviridae.

El virus de hepatitis C (VHC) es el causante principal de la enfermedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000) , por lo que un enfoque importante de la investigación antiviral actual se dirige hacia el desarrollo de mejores métodos de tratamiento de infecciones crónicas causadas por el VHC en seres humanos (Di Besceglie. A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . Bymock et al. en "Antiviral Chemistr y & Chemotherapy", 11:2; 79-95 (2000) , revisan una serie de tratamientos contra el VHC.

La ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) es una de las dianas mejor estudiadas para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos contra el VHC. La polimerasa NS5B es una diana para los inhibidores en los primeros ensayos clínicos humanos (Sommadossi, J., documento WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1) . Estas enzimas se han caracterizado ampliamente a nivel bioquímico y estructural, con ensayos de cribado para identificar los inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297:1-1 O; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Viro/. 22:73-89) . Las dianas bioquímicas tales como NS5B son importantes en el desarrollo de terapias contra el VHC, pues el VHC no se replica en el laboratorio y hay dificultades en el desarrollo de ensayos basados en células y sistemas preclínicos en animales.

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, la ribavirina, un análogo de nucleósido, y el interferón-alfa (a) (IFN) , que se usan para el tratamiento de infecciones crónicas por VHC en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz en la reducción de los niveles de ARN viral, tiene una toxicidad significativa y se sabe que provoca anemia. Se ha publicado que la combinación del IFN y la ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) , pero menos de la mitad de los pacientes que recibieron este tratamiento mostraron un beneficio duradero. Otras solicitudes de patente que describen el uso de análogos de nucleósido para tratar el virus de la hepatitis C incluyen los documentos WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920 y WO 02/18404, pero todavía no se encuentran a disposición de los pacientes otros tratamientos adicionales para las infecciones por VHC. Por lo tanto, existe una necesidad urgente por fármacos que tengan mejores propiedades antivirales y farmacocinéticas con una mejor actividad contra el desarrollo de la resistencia hacia el VHC, una mejor biodisponibilidad oral, una mayor eficacia, un menor número de efectos secundarios no deseados y una semivida eficaz in vivo más larga (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research

58: 1 -16) .

En Carbohydrate Research 2001, 331 (1) , 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996) , 15 (1-3) , 793-807; Tetrahedron Letters (1994) , 35 (30) , 5339-42; Heterocycles (1992) , 34 (3) , 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; documento WO 2000056734; Organic Letters (2001) , 3 (6) , 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29 (11) , 2231-5, se han descrito ciertos ribósidos de las nucleobases pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 5-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina y [1, 2, 4]triazolo[4, 3-f][1, 2, 4]triazina. Sin embargo, estos compuestos no se han divuulgado como útiles para el tratamiento del VHC. Babu, Y. S., los documentos W02008/089105 y W02008/41079, divulgan ribósidos de nucleobases de pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina con actividad antiviral, anti-VHC y anti-RdRp.

Resumen de la invención La presente invención proporciona compuestos que inhiben los virus de la familia Flaviviridae. La invención también comprende compuestos que inhiben polimerasas de ácidos nucleicos virales, particularmente, la ARN polimerasa dependiente del ARN del VHC (RdRp) , en lugar de polimerasas de ácidos nucleicos celulares. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae en seres humanos y otros animales.

En un aspecto, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

12345 aaa

cada R, R, R, Ro Res independientemente H, OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, halógeno, alquilo (C1-C8) , 15 carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o aril-alquilo (C1-C8) ;

123 4 5

o cualesquiera dos R, R, R, Ro Ren átomos de carbono adyacentes cuando se toman juntos son -O (CO) O-o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un doble enlace;

6aa a 11 111112 11 11

Res OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, -C (=O) R, -C (=O) OR, -C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R,

11111112

-S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NRR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o 6 12

aril-alquilo (C1-C8) o Ry cualquiera de Ro Rcuando se toman juntos son -O (CO) O-; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , aril-alquilo (C1-C8) ,

carbociclilalquilo (C4-C8) , -C (=O) R, -C (=O) OR, -C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) ,

-S (O) 2 (OR) o -SO2NRR;

11 11 1112 11 1111 1111

Res H, -C (=O) R, -C (=O) OR, -C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NR11R12 , o cada uno de Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) o N-NR2 ;

3y312 343

Wy W, cuando se toman juntos, son -Y (C (R) 2) 3Y-; o uno de Wo Wjunto con cualquiera de Ro Res -Y-y

12

el otro de Wo Wes la Fórmula Ia; o cada uno de Wy Wes, independientemente, un grupo de la Fórmula Ia:

en la que:

cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (O) o S (O) 2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 o2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:

en la que:

cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11º 12;

y 111+

cada Res independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C (=Y) R, -C (=Y) OR, -C (=Y) N (R) 2, -N (R) 2, -N (R) 3, -SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -OC (=Y1) R, -OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC (=Y1) R,

- SC (=Y) OR, -SC (=Y) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y) R, -N (R)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

12345 aaa

cada R, R, R, Ro Res independientemente H, OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , 10 alquinilo (C2-C8) sustituido o aril-alquilo (C1-C8) ;

1234 5

o cualesquiera dos R, R, R, Ro Ren átomos de carbono adyacentes cuando se toman juntos son -O (CO) O-o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un doble enlace;

6aa a 11 11 111211 11

Res OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, -C (=O) R, -C (=O) OR, -C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R,

11111112

-S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NRR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo 15 (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o

12

aril-alquilo (C1-C8) o Ry cualquiera de Ro Rcuando se toman juntos son -O (CO) O-; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , aril-alquilo (C1-C8) ,

carbociclilalquilo (C4-C8) , -C (=O) R, -C (=O) OR, -C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) ,

- S (O) 2 (OR) o -SO2NRR;

11 11 1112 11 11 111111

Res H, -C (=O) R, -C (=O) OR, -C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NR11R12 o cada uno de Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) o N-NR2;

3y312 343

Wy W, cuando se toman juntos, son -Y (C (R) 2) 3Y-; o uno de Wo Wjunto con cualquiera de Ro Res -Y-y

2 12

el otro de Wo Wes la Fórmula Ia; o cada uno de Wy Wes, independientemente, un grupo de la Fórmula Ia:

en la que: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (O) o

S (O) 2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 o2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:

en la que:

cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11º 12;

y 111+

cada Res independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C (=Y) R, -C (=Y) OR, -C (=Y) N (R) 2, -N (R) 2, -N (R) 3, -SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -OC (=Y1) R, -OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC (=Y1) R,

- SC (=Y) OR, -SC (=Y) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y) R, -N (R) C (=Y) OR, -N (R) C (=Y) N (R) 2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

3454 1y15y 55

Wes Wo W; Wes R, -C (Y) R, -C (Y) W, -SO2Ro -SO2W; y Wes un carbociclo o un heterociclo en el que W5 está sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry;

cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N;

cada R8 es halógeno, 11 NR11R12 , 11 N (R11) OR11 , 11 NR11NR11R12 , 1112 N3, NO, NO2, 1112 CHO, CN, 11 -CH (=NR11) ,

-CH=NHNR-CH=N (OR) , -CH (OR) 2, -C (=O) NRR-C (=S) NRR-C (=O) ORalquilo (C1-C8) ,

, , , , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo 11 11

opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) nalquilo (C1-C8) , aril-alquilo (C1-C8) , ORo SR;

10 11121111111112

cada Ro Res independientemente H, halógeno, NRR, N (R) OR, NRNRR, N3, NO, NO2, CHO,

1111 11111112 1112 11

CN, -CH (=NR) , -CH=NHNR, -CH=N (OR) , -CH (OR) 2, -C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=O) OR,

1111 11

R, ORoSR;

12

cada Ro Res independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo 11 12

(C1-C8) , -S (O) nalquilo (C1-C8) o aril-alquilo (C1-C8) ; o Ry Rtomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-o -NRa-; en donde cada alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) o aril-alquilo (C1-C8) de cada R1, R2, R3,

45611 12

R, R, R, Ro Restá, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 u ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dicho alquilo (C1-C8) se reemplaza opcionalmente con -O-, -S-o -NRa-.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la Fórmula II

210 1

enlaqueXesC-RycadaYeYesO.

1112 1111

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que Res halógeno, NRR, N (R) OR,

11111211 11

NRNRR, ORoSR.

1112

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Res H o NRR.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 es H o

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R6 es ORa, N3, halógeno, CN, 10 metilo, hidroximetilo, metilo sustituido, etenilo, etenilo sustituido, etinilo o etinilo sustituido.

35

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Xes C-H y cada uno de Ry Res H.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que al menos uno de R2 o R4 es ORa.

1010

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que Xes N o C-R, en donde R

es H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido. 20

a

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que cada uno de Ry Res OR.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R2 y R4 son OH. 25 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que X1 es N.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que X1 es C-H.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R1 es H, metilo, CH2OH, 30 CH2F, etenilo o etinilo.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada uno de W1 y W2 es, independientemente, un grupo de la Fórmula Ia.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que se selecciona entre o en la que Y2 es, independientemente, un enlace, O o CR2.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R7 es H.

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 que está en la forma de un racemato, enantiómero, diastereoisómero, tautómero, polimorfo, pseudopolimorfo o en forma amoría.

20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, en la que dicho agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, inhibidores de la ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.

23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en la inhibición de la polimerasa del VHC o para tratar una infección viral causada por un virus de la familia Flaviviridae.

24. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la infección viral está causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Kunjin, el virus de la encefalitis de Murray Valley, el virus de la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus de la diarrea viral bovina, el virus Zika y el virus de la hepatitis C.

25. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la infección viral está causada por el virus de la hepatitis C.

26. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

2. 25 que comprende además administrar al menos un agente terapéutico adicional.

27. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de NS5a, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, inhibidores de la ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.