Nuevos derivados dihidroindolona, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Compuesto de fórmula (I)
donde
- m representa 1 o 2;
- n representa 1 o 2;
- A representa un grupo pirrolilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo(C1-C6) lineales oramificados;
- X representa un grupo C(O), S(O) o SO2;
- R1 y R2, idénticos o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo heterocíclico;
- R3 y R4, junto con los átomos que los portan, forman un grupo heterocíclico;
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
- R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10290436.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.
Inventor/es: HICKMAN, JOHN, PIERRE, ALAIN, LACOSTE, JEAN-MICHEL, ORTUNO, JEAN-CLAUDE, CORDI,ALEXIS, FEJES,IMRE, BURBRIDGE,MICHAEL.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2403227_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevos derivados dihidroindolona, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen La presente invención se refiere a nuevos derivados dihidroindolona, a su procedimiento de preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en el campo del tratamiento del cáncer.
Las necesidades terapéuticas anticancerosas exigen el desarrollo constante de nuevos agentes antitumorales para obtener a su vez medicamentos más activos y mejor tolerados.
Uno de los principales problemas del tratamiento del cáncer radica en la capacidad de las células cancerosas para migrar desde el tumor primario formado hacia otros puntos. La migración celular es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular. La migración produce cambios morfológicos importantes e implica la represión de vías de señalización intracelular.
Las desregulaciones de la migración celular están implicadas en la patología cancerosa y más particularmente en el proceso de formación de metástasis (Hanahan D. y col., 2000, Cell, 100, 57-70) .
Por ello, es especialmente importante poder controlar este proceso que conduce inevitablemente a un cáncer generalizado y con seguridad a la muerte del paciente.
El documento del estado anterior de la técnica WO01/60814 describe derivados dihidroindolonas útiles como inhibidores de quinasas y su utilización en patologías donde intervienen estas quinasas, por ejemplo en el cáncer.
Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, tienen in vitro una sorprendente actividad inhibidora de la migración de las células cancerosas y, en consecuencia, de la progresión tumoral.
Así, los compuestos de la presente invención tienen propiedades que les hacen particularmente útiles en el tratamiento del cáncer y en particular de tumores sólidos metastásicos.
donde
• m representa 1 o 2;
• n representa 1 o 2;
• A representa un grupo pirrolilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados;
• X representa un grupo C (O) , S (O) o SO2;
• R1 y R2, idénticos o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo heterocíclico;
• R3 y R4, junto con los átomos que los portan, forman un grupo heterocíclico;
• R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
• R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno;
Entendiéndose que
el concepto “grupo heterocíclico” se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que puede incluir de 5 a 8
vértices, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, y que puede incluir una o varias insaturaciones, pudiendo el grupo heterocíclico así definido no estar sustituido o estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C1-C6) lineal o ramificado, oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, arilo,
arilalquilo y arilalquenilo; el concepto “arilo” se refiere a un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre átomos de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; el símbolo x significa que el enlace doble tiene configuración Z o E; sus isómeros ópticos y geométricos, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
El valor preferente para n y m es 1.
R1 y R2 representan ventajosamente un grupo alquilo, por ejemplo un grupo etilo, o, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo monocíclico de 5 o 6 miembros de anillo, por ejemplo un grupo piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o metilpiperazinilo, o un grupo bicíclico que incluye de 6 a 8 miembros de anillo, por ejemplo un grupo octahidrociclopentapirrolilo o azabiciclo[3.1.0]hexanilo. Preferentemente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo morfolinilo.
Ventajosamente, R3 y R4, junto con el grupo X y el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo monocíclico de 5 o 6 miembros de anillo, por ejemplo un grupo pirrolidinonilo, pirrolidindionilo, oxazolidinonilo, oxazolidindionilo, dimetiloxazolidindionilo, tiazolidinonilo, tiazolidindionilo, dimetiltiazolidindionilo, imidazolidinonilo, imidazolidindionilo, tiadiazinonilo o dihidrotiadiazinonilo, o un grupo bicíclico de 6 miembros de anillo, por ejemplo un grupo azabiciclo[3.1.0]hexanonilo o azabiciclo[3.1.0]hexanodionilo. Preferentemente, R3 y R4, junto con el grupo X y el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo 2, 4-dioxo-1, 3-tiazolidin3-ilo, 2, 4-dioxo-1, 3-oxazolidin-3-ilo, 2-oxo-1, 3-tiazolidin-3-ilo, 2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-ilo, 4-hidroxi-2-oxo-1, 3tiazolidin-3-ilo y 2, 4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo.
Ventajosamente R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo.
Preferentemente X representa un grupo C (O) .
Preferentemente, A es un grupo pirrolilo no sustituido y en particular 1H-pirrol-2, 4-ilo.
La invención se refiere preferentemente a los compuestos de fórmula (I) donde R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo morfolinilo, m y n representan el valor 1, R5 y R6 representan un átomo de hidrógeno y A representa un grupo 1H-pirrol-2, 4-ilo.
El enlace doble exocíclico de los compuestos de fórmula (I) tiene configuración Z o E, preferiblemente configuración Z.
De forma especialmente preferente, la invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula (I) :
• 3-[ (3-{[4- (4-morfolinilmetil) -1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1, 3-tiazolidin-2, 4diona,
• 3-[3- (4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil]oxazolidin-2, 4-diona,
• 3- (4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -5- (2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil) -1, 3-dihidroindol-2-ona,
• 5- (4-hidroxi-2-oxotiazolidin-3-ilmetil) -3- (4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -1, 3-dihidroindol-2-ona,
• (1R, 5S) -3-[3- (4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano-2, 4-diona,
• 3- (4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -5- (2-oxotiazolidin-3-ilmetil) -1, 3-dihidroindol-2-ona,
• 3-{3-[1- (4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il) propiliden]-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil}tiazolidin-2, 4diona,
• 3-{3-[1- (4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il) etiliden]-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil}tiazolidin-2, 4-diona.
Los isómeros ópticos y geométricos, así como las sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes de la invención forman parte integrante de la misma.
La invención también incluye el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) , caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II) :
el cual se condensa, en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III) :
donde X, R3 y R4 tienen los significados definidos en la fórmula (I) ,
que se somete a hidrogenación química o catalítica para obtener un compuesto de fórmula (V) :
donde n, X, R3, R4 y R6 tienen los significados anteriormente definidos,
el cual se somete a la acción de tBuOCl en presencia de (metilsulfanil) acetato de etilo, seguida de la acción sucesiva de trietilamina y ácido clorhídrico, para obtener un compuesto de fórmula (VI) :
donde n, X, R3, R4 y R6 tienen los significados anteriormente definidos,
donde n, X, R3, R4 y R6 tienen los significados anteriormente definidos,
donde m, A, R1, R2 y R5 tienen los significados definidos en la fórmula (I) ,
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Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I)
donde
• m representa 1 o 2;
• n representa 1 o 2;
• A representa un grupo pirrolilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo (C1-C6) lineales o
ramificados; 10 • X representa un grupo C (O) , S (O) o SO2;
• R1 y R2, idénticos o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo heterocíclico;
• R3 y R4, junto con los átomos que los portan, forman un grupo heterocíclico;
• R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; 15 • R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno;
entendiéndose que el concepto “grupo heterocíclico” se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que puede incluir de 5 a 8 vértices, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede incluir una o varias insaturaciones, pudiendo el grupo heterocíclico así definido no estar sustituido o estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C1-C6) lineal o ramificado, oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo y arilalquenilo; el concepto “arilo” se refiere a un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre átomos de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado;
el símbolo x significa que el enlace doble tiene configuración Z o E; sus isómeros ópticos y geométricos, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque n representa 1, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base 30 farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque m representa 1, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 representan un
grupo alquilo, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo monocíclico de 5 o 6 miembros de cadena, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo morfolinilo, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 y R4, junto con el grupo X y el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo tiazolidindionilo, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R5 representa un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R6 representa un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una 10 base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un grupo C=O, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa un grupo
1H-pirrol-2, 4-ilo, sus isómeros ópticos y geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un grupo morfolinilo, m y n representan el valor 1, R5 y R6 representan un átomo de hidrógeno y A representa un grupo 1H-pirrol-2, 4-ilo, sus isómeros ópticos y
geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-[ (3-{[4- (4morfolinmetil) -1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1, 3-tiazolidin-2, 4-diona, sus isómeros geométricos y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-
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