Nuevos derivados de indol que tienen un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido.

Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una de sus sales:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tenerun sustituyente, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener unsustituyente;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tenerun sustituyente, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, ungrupo arilo el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente;R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tenerun sustituyente, un grupo alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, ungrupo alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiloque tiene 3 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilo el cual puede tener unsustituyente, un grupo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi que tiene 1 a 8 átomosde carbono el cual puede tener un sustituyente, un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cualpuede tener un sustituyente, un grupo alquiniloxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cual puede tener unsustituyente, un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, ungrupo ariloxi el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico-oxi el cual puede tener unsustituyente;

m representa 0, 1, 2, ó 3, siempre que R3 pueda ser el mismo o diferente cuando m es 2 ó 3.

Nuevos derivados de indol que tienen un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido Esta invención se refiere a un nuevo derivado del indol que tiene un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido, o una sal del mismo, que es útil como un compuesto farmacéutico. El derivado o la sal del mismo tienen una actividad inhibidora contra IKKβ y, por lo tanto, son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para una enfermedad que se considera está asociada con IKKβ.

El factor nuclear !B (de aquí en adelante denominado como “NF-!B”) asociado con la transmisión de señales desde el exterior de una célula al interior de un núcleo es un factor de transcripción asociado con la expresión de muchos genes inducidos en reacciones inmunológicas/inflamatorias. NF-!B, es un factor de transcripción que en general forma un complejo con una proteína control llamada I!B y está localizado en el citoplasma como una forma inactiva. Cuando I!B del complejo es fosforilada por una enzima llamada IKKβ, se desarrolla la degradación de I!B. NF-!B, que es liberado debido a la degradación de I!B, se torna activo y se transloca desde el citoplasma al núcleo para activar la transcripción de un gen diana, aumentando de este modo la producción de citoquinas tales como el factor de la necrosis tumoral (de aquí en adelante denominado “TNF”) , la interleuquina-1 (de aquí en adelante denominada “IL-1”) y la interleuquina-6 (de aquí en adelante denominada “IL-6”) o la proliferación celular.

Por lo tanto, es posible inhibir la activación de NF-!B por medio del control de IKKβ, lo cual hace posible suprimir la producción de citoquinas tales como TNF, IL-1, IL-6 y similares, o la proliferación celular, realizando de este modo la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son consideradas asociadas con los factores.

Varias enfermedades, tales como la artritis reumatoide, la diabetes y el cáncer han sido conocidas como las enfermedades que son consideradas asociadas con IKKβ (Journal of Molecular Medicine, 82, 434-448 (2004) , documento WO 06/036031) .

Como compuestos que tienen actividad inhibidora de IKKβ se conocen derivados de furano fundidos descritos en el documento WO 06/036031, derivados tipo carboxamida con anillos heterocíclicos de 5 miembros descritos en el documento WO 01/58890, derivados de tiofencarboxamida sustituida descritos en el documento WO 04/009582, derivados de indol en el documento WO 2005/067923 y similares.

En Gazzete Chimica Italiana 48, II, 151-182 (1918) se describen compuestos que tienen una estructura de urea en la posición 2 de un anillo indol, y en el documento WO 96/020191 se describen compuestos que tienen una estructura de amida en la posición 3 de un anillo indol. Sin embargo, estas publicaciones no contienen ninguna descripción ni sugestión específica de compuestos que tengan un grupo ureido en la posición 2 y un grupo carbamoilo en la posición 3 de un anillo de indol, y que tengan un grupo oxi sustituido sobre parte de un anillo de benceno de un anillo de indol. Además, no se menciona nada acerca del efecto inhibidor de IKKβ de estos compuestos.

Un objeto muy interesante es estudiar la síntesis de un nuevo derivado de indol que tenga un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido o una sal del mismo, y encontrar una acción farmacológica del derivado o de una de sal del mismo.

Medios para resolver el problema Los inventores llevaron un cabo la síntesis de nuevos derivados del indol que tienen un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido o una sal del mismo, y tuvieron éxito en crear muchos compuestos nuevos.

Como resultado del estudio sobre la acción farmacológica del derivado o de una de sus sales, los inventores encontraron que el derivado o una de sus sales tienen la actividad inhibidora de IKKβ y es útil como un compuesto farmacéutico, consiguiendo de este modo la presente invención.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales (de aquí en adelante denominados como “el presente compuesto”) y a una composición farmacéutica que al menos comprende un compuesto del presente compuesto. Asimismo, una invención preferida para uso medicinal se refiere a un agente inhibidor de IKKβ, y ejemplos de una enfermedad diana del agente inhibidor de IKKβ incluyen enfermedades que son consideradas asociadas con IKKβ, tales como una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad alérgica, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad vascular, una enfermedad de los órganos nerviosos/sensoriales, una enfermedad endocrina/metabólica, una enfermedad neoplásica, una enfermedad congénita una enfermedad traumática, y una reacción adversa después de un trasplante de órganos, y ejemplos más específicos de tales enfermedades incluyen queratitis, conjuntivitis, uveitis, osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, neumonía, hepatitis, pancreatitis, nefritis, sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, miositis múltiple, dermatomiositis, asma, rinitis alérgica, urticaria, dermatitis atópica, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía del prematuro, vasculopatía coroidal polipoidal, oclusión de la vena retinal, diabetes y sus complicaciones (retinopatía diabética, edema macular diabético, neuropatía diabética, nefropatía diabética) , leucemia, mieloma múltiple, linfoma maligno, cáncer sólido, caquexia, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Parkinson, infarto cerebral, apoplejía

cerebral, glaucoma, síndrome de deficiencia inmune adquirida, osteoporosis, obesidad, fibrosis, gota, fiebre, dolor de cabeza, dolor agudo/crónico, hipertensión, hiperlipidemia, arterioesclerosis, infarto cardiaco, angina, distrofia, síndrome de angustia respiratoria aguda, y enfermedades similares.

Una invención particularmente preferida para uso medicinal se refiere a un agente preventivo y/o terapéutico para las anteriores enfermedades, que comprende al menos un compuesto del presente compuesto como un ingrediente activo.

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi inferior el cual puede tener un sustituyente;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo grupo inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilo el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente;

R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo alquinilo inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo alqueniloxi inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo alquiniloxi inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiloxi inferior el cual puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico-oxi el cual puede tener un sustituyente;

m representa 0, 1, 2, ó 3, siempre que R3 pueda ser el mismo o diferente cuando m es 2 ó 3. De aquí en adelante aplicará lo mismo.

La presente invención proporciona un nuevo derivado de indol que tiene un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido o una sal del mismo. El presente compuesto tiene una excelente actividad inhibidora de IKKβ y es útil como un agente inhibidor de IKKβ. Particularmente, el presente compuesto es útil como un agente preventivo y/o terapéutico para una enfermedad que se considera está asociada con IKKβ, tal como una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad alérgica, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad vascular, una enfermedad de los órganos nerviosos/sensoriales, una enfermedad endocrina/metabólica, una enfermedad neoplásica, una enfermedad congénita, una enfermedad traumática, o una reacción adversa después de un trasplante de órganos, y ejemplos más específicos de tales enfermedades incluyen queratitis, conjuntivitis, uveitis, osteoartritis, enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una de sus sales:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener

5 un sustituyente, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un

sustituyente;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener

un sustituyente, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, un

grupo arilo el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente;

10 R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener

un sustituyente, un grupo alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, un

grupo alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo

que tiene 3 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilo el cual puede tener un

sustituyente, un grupo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi que tiene 1 a 8 átomos

15 de carbono el cual puede tener un sustituyente, un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cual

puede tener un sustituyente, un grupo alquiniloxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un

sustituyente, un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, un

grupo ariloxi el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico-oxi el cual puede tener un

sustituyente;

20 m representa 0, 1, 2, ó 3, siempre que R3 pueda ser el mismo o diferente cuando m es 2 ó 3.

2. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula general (1)

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxi, o

un grupo alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener

25 un sustituyente, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo el cual puede tener un

sustituyente, o un grupo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente;

R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo

que tiene 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo

que tiene 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxi que tiene 1 a 8

30 átomos de carbono, un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquiniloxi que tiene 2 a

8 átomos de carbono, un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono, un grupo ariloxi, o un grupo

heterocíclico-oxi;

m representa 0, 1 ó 2, siempre que R3 pueda ser el mismo o diferente cuando m es 2.

3. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula general (1)

35 R1 representa un átomo de hidrógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener

un sustituyente, un grupo arilo el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico el cual puede tener

un sustituyente;

R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo

40 heterocíclico;

m representa 0, , ó 2, siempre que R3 pueda ser el mismo o diferente cuando m es 2.

4. El compuesto o una de sus sales según las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la fórmula general (1) , -O-R2

se enlaza a un anillo de indol en la posición 6.

5. El compuesto o una de sus sales según las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la fórmula general (1) , m representa 0.

6. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, seleccionado de 2-Aminocarbonilamino-6-metoxiindol-3-carboxamida,

2-Aminocarbonilamino-7-metoxiindol-3-carboxamida, 2-Aminocarbonilamino-4-fluoro-7-metoxiindol-3-carboxamida, 2-Aminocarbonilamino-6-hidroxiindol-3-carboxamida, 2-Aminocarbonilamino-6-ciclopropilmetiloxiindol-3-carboxamida, 2-Aminocarbonilamino-6- (4-nitrofeniloxi) indol-3-carboxamida,

2-Arninocarbonilamino-6- (2-cloropiridina-4-iloxi) indol-3-carboxamida, 2-Aminocarbonilamino-6- (2-metil-4-nitrofeniloxi) indol-3-carboxamida, 6- (4-Acetilaminofeniloxi) -2- (aminocarbonilamino) indol-3-carboxamida, 2-Aminocarbonilamino-4-fluoro-7-metoxi-6-vinilindol-3-carboxamida, 2-Aminocarbonilamino-4-fluoro-6- (furan-3-il) -7-metoxiindol-3-carboxamida,

y 2-Aminocarbonilamino-6- (4-clorofeniloxi) indol-3-carboxamida.

7. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un agente inhibidor de IKKβ, que comprende como un ingrediente activo el compuesto o una de sus sales 20 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

9. Un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que se considera está asociada con IKKβ, que comprende como un ingrediente activo el compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. El compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para inhibir la actividad de 25 IKKβ.

11. El compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en la prevención o en el tratamiento de una enfermedad que se considera está asociada con IKKβ.

12. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 11, en el que la enfermedad que se considera está asociada con IKKβ es una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad alérgica,

una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad vascular, una enfermedad de los órganos nerviosos/sensoriales, una enfermedad endocrina/metabólica, una enfermedad neoplásica, una enfermedad congénita, una enfermedad traumática, o una reacción adversa después del trasplante de órganos.

13. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 11, en el que la enfermedad que se considera está asociada con IKKβ es degeneración macular relacionada con la edad.

14. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 11, en el que la enfermedad que se considera está asociada con IKKβ es retinopatía diabética o edema macular diabético.

15. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 11, en el que la enfermedad que se considera está asociada con IKKβ es queratitis, conjuntivitis o uveitis.

16. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 11, en el que la enfermedad que se considera está 40 asociada con IKKβ es glaucoma.

17.El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 11, en el que la enfermedad que se considera está asociada con IKKβ es artritis reumatoide.