Nuevos compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Compuestos de la fórmula (I)

en la que

A es arilo, heteroarilo,

arilmetilo o heteroarilmetilo, el arilo de dichos arilo y arilmetilo y el heteroarilo de dichosheteroarilo y heteroarilmetilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos conindependencia entre el grupo formado por halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 yhaloalcoxi C1-6, o dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6;

X es -N(R1)(R2);

R1 y R2 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, (alcoxi C1-6)-alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3,heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en los que el cicloalquilo de dichos cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7)-alquiloC1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dichosheterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidoscon independencia entre el grupo formado por Rd; o

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de unaa tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos decarbono de dicho anillo heterociclilo formado por R1 y R2 se ha reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo;y/o

uno de los átomos de carbono del anillo heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otroanillo que sea cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo se han reemplazadoopcionalmente por un grupo carbonilo y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6;

R3 y R4 son con independencia hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquiloC1-6, (alcoxi C1-6)-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-carboniloxi, aminocarboniloxi mono- o disustituido por alquilo C1-6, (alquil C1-20)-carboniloxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-20)-carboniloxi-alquilo C1-6, arilcarboniloxi-alquilo C1-6, aminocarboniloxi-alquilo C1-6 mono- o disustituido por alquilo C1-6,aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido por arilo, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o haloalquiloC1-6, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independenciaentre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o

R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmentesustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-4,haloalquilo C1-4 y halógeno;

Y1 es C(O) o S(O)2;

Y2 es O o S;

Y3 es NH u O;

p es el número 0 ó 1.

Nuevos compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares 5 La invención se refiere a nuevos compuestos heterociclilo de la fórmula (I) , R5

R6

Y1

m Y3N X

n N

A R4

R3 R7Y2

R10 R9 R8

(I) en la que

A es arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, el arilo de dichos arilo y arilmetilo y el heteroarilo de dichos heteroarilo y heteroarilmetilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6, o dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es –N (R1) (R2) ;

R1 y R2 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, (alcoxi C1-6) alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en los que el cicloalquilo de dichos cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dichos heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono de dicho anillo heterociclilo formado por R1 y R2 se ha reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo; y/o

uno de los átomos de carbono del anillo heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo que sea cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo se han reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; R3 y R4 son con independencia hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -carbonilo, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)

carboniloxi, aminocarboniloxi mono- o disustituido por alquilo C1-6, (alquil C1-20) -carboniloxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-20) carboniloxi-alquilo C1-6, arilcarboniloxi-alquilo C1-6, aminocarboniloxi-alquilo C1-6 mono- o disustituido por alquilo C1-6, aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido por arilo, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o haloalquilo C1-6, dicho arilo están opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y halógeno; Y1 es C (O) o S (O) 2; Y2 es O o S;

Y3 es NH u O; p es el número 0 ó 1; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por amino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6 y (alcoxi C1-6) -carbonilo; o 45 R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R7, R8, R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6 y (alcoxi C1-6) -carbonilo, arilo y heteroarilo, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes 50 elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6) -carbonilo, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6,

fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dichos fenilo y fenil-alquilo C1-3,

el heteroarilo de dichos heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-3, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -carbonilo, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 y alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo heterociclilo se ha reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, al uso de estos compuestos para la fabricación de preparaciones farmacéuticas.

Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR2 (receptor de quimioquina 2/receptor de proteína quimiotáctica monocítica 1) y también del receptor CCR5 (receptor de quimioquina 5) y/o del receptor CCR3 (receptor de quimioquina 3) . Las quimioquinas son un grupo de citoquinas pequeñas, de secreción proinflamatoria, que funcionan como quimioatrayentes de leucocitos. Promueven el tráfico de leucocitos desde los cauces vasculares hacia los tejidos circundantes en respuesta a señales inflamatorias. La quimiotaxis se inicia con la fijación de la quimioquina sobre los receptores (GPCR) desencadenando mecanismos de señalización que implican un mayor flujo de Ca, la inhibición de la producción de cAMP, reordenamientos del citoesqueleto, activación de las integrin, y procesos de movilidad celular y un incremento de la expresión de las proteínas de adhesión.

La WO0032590A describe compuestos de oxoazaheterociclilo que inhiben el factor Xa. La EP 1627876 describe compuestos condensados útiles como agentes antidiuréticos. La US2007249589 describe nuevos derivados de diazepan como antagonistas del receptor CCR-2, receptor CCR-5 y/o receptor CCR-3. La WO2008136754 describe nuevos derivados de bencil-2-oxo-piperacinil/7-oxo/5-oxa-[1, 4]diazepanil/2-oxo-tetrahidro-pirimidinilo que modulan la actividad del receptor CCR1. La WO2009010429 describe nuevos compuestos heterocíclcicos como antagonistas del receptor CCR-2, receptor CCR-5 y/o receptor CCR-3.

Se considera que las quimioquinas proinflamatorias intervienen en el desarrollo de la aterosclerosis y otras importantes enfermedades que tienen componentes inflamatorios, por ejemplo la artritis reumatoide, el asma, la esclerosis múltiple, el rechazo de trasplante y la lesión de reperfusión isquémica, con efectos prominentes específicos en nefropatía y enfermedades vasculares periféricas. Se considera la proteína quimiotáctica monocítica 1 como la principal quimioquina que media en los procesos inflamatorios de estas enfermedades a través del receptor CCR2 de los monocitos y de algunos linfocitos T. Además se debate si el MCP-1/CCR2 interviene en el progreso del síndrome metabólico hacia estadios más severos en caso de enfermedades de obesidad y diabetes. Se ha relacionado también el CCR2 con la infección del VIH y, por ello, con el curso de las enfermedades autoinmunes, mediante su heterodimerización con el CCR5, que tiene el rol de co-receptor para la entrada vírica en células hospedantes.

Por tanto, el CCR2 puede ser una diana de una nueva medicina de tratamiento de enfermedades vasculares periféricas y más específicamente para el tratamiento de pacientes de la isquemia crítica de extremidades. Además, los resultados de los estudios y de las experiencias realizadas con el desarrollo de una nueva medicina del... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I) R5

R6

Y1

mn Y3 NX

N

A R4

R3 R7Y2

R10 R9 R8

(I) en la que A es arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, el arilo de dichos arilo y arilmetilo y el heteroarilo de dichos heteroarilo y heteroarilmetilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y

haloalcoxi C1-6, o dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es –N (R1) (R2) ; R1 y R2 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, (alcoxi C1-6) alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en los que el cicloalquilo de dichos cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dichos heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono de dicho anillo heterociclilo formado por R1 y R2 se ha reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo que sea cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo se han reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6;

R3 y R4 son con independencia hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -carbonilo, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) carboniloxi, aminocarboniloxi mono- o disustituido por alquilo C1-6, (alquil C1-20) -carboniloxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-20) carboniloxi-alquilo C1-6, arilcarboniloxi-alquilo C1-6, aminocarboniloxi-alquilo C1-6 mono- o disustituido por alquilo C1-6, aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido por arilo, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o haloalquilo C1-6, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y halógeno;

Y1 es C (O) o S (O) 2; Y2 es O o S; Y3 es NH u O; p es el número 0 ó 1; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por amino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6 y (alcoxi C1-6) -carbonilo; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R7, R8, R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por

hidroxi, alcoxi C1-6, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6 y (alcoxi C1-6) -carbonilo, arilo y heteroarilo, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6) -carbonilo, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dichos fenilo y fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dichos heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-3, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb,

halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -carbonilo, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6,

alquilsulfinilo C1-6 y alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo heterociclilo se ha reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5;

o los profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la que, a menos que se indique otra cosa, el término “arilo” significa fenilo o naftilo; el término “heterociclilo” significa restos mono- o bicíclicos no aromáticos, de cuatro a nueve átomos en el anillo, de uno a tres de dichos átomos de anillo son heteroátomos elegidos entre N, O y S (O) n (dicho n es un número

entero de 0 a 2) , los demás átomos del anillo son C; el término “heteroarilo”, solo o combinación con otros grupos, significa un resto monocíclico o bicíclico aromático, de 5 a 10 átomos en el anillo, que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, que se eligen con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C; el término “acilo” significa R-C (O) -, en el que R es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3-7) alquilo C1-6.

2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que A es arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, el arilo de dichos arilo y arilmetilo y el heteroarilo de dichos heteroarilo y heteroarilmetilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6, o dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es –N (R1) (R2) ; R1 y R2 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, (alcoxi C1-6) alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en ellos el cicloalquilo de dichos cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dichos heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono de dicho anillo heterociclilo formado por R1 y R2 se ha reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo se han reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo, y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; R3 y R4 son con independencia hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) -alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -carbonilo, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) carboniloxi, aminocarboniloxi mono- o disustituido por alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o haloalquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y halógeno; Y1 es C (O) o S (O) 2; Y2 es O o S; Y3 es NH u O; p es el número 0 ó 1; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por amino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6 y (alcoxi C1-6) -carbonilo; o R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R7, R8, R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6 y (alcoxi C1-6) -carbonilo, arilo y heteroarilo, en ellos dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6) -carbonilo, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) - NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dichos fenilo y fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dichos heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-3, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -carbonilo, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, - NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6,

alquilsulfinilo C1-6 y alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo heterociclilo se ha reemplazado opcionalmente por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en los que A es 3-clorofenilo o 3, 4-diclorofenilo.

4. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que X es –N (R1) (R2) y R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, alquilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6; y/o uno de los átomos de carbono del anillo heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo que es cicloalquilo C3-7 o cicloheteroalquilo.

5. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que X es 6-aza-espiro[2.5]oct-6-ilo, 5-azaespiro[2.5]oct-5-ilo, 7-aza-espiro[3.5]non-7-ilo, 8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 1, 8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 1, 3, 8triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2, 8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 1-oxa-3, 8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-ilo, 1-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7ilo, 9-aza-espiro[5.5]undec-9-ilo o 1-oxa-4, 9-diaza-espiro[5.5]undec-9-ilo y dicho anillo espiro-heterociclilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, oxo, alcoxi, flúor y alquilo C1-6.

6. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, es piperidilo o pirrolidinilo, y dichos piperidilo y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, alquilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6, y/o uno de los átomos de carbono de dichos anillos piperidilo y pirrolidinilo formados por R1 y R2 puede estar compartido con el anillo cicloalquilo C3-7.

7. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 ó 6, en los que X es (3S, 5S) -3-hidroxi-5metil-pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (3S, 4S) -3-hidroxi-4-metil-pirrolidin-1-ilo o (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-ilo.

8. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que m+n es 2.

9. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) -alquilo C1-6, (alquil C1-6) -carboniloxi-alquilo C1-6 o fenilcarboniloxi-alquilo C1-6.

10. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que n es el número 0, m es el número 2 y uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, (alcoxi C1-6) -carbonilo, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o carbamoílo mono- o disustituido por alquilo C1-6.

11. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que uno de R5 y R6 es hidrógeno

o alquilo C1-6, el otro es hidrógeno, y R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno.

12. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en los que Y1 es C (O) .

13. Los compuestos según la reivindicación 1, que son: (3-cloro-fenil) -amida del ácido 4-[ (S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -1-hidroximetil-propil]-5-oxo-[1, 4]diazepano-1-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (S) -2-metil-3-oxo-4- (3-piperidin-1-il-propil) -piperazina-1-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -propil]-2-metil-3-oxo-piperazina-1carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[3- ( (3S, 5S) -3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il) -propil]-2-metil-3-oxo-piperazina-1carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[3- ( (3S, 4S) -3-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il) -propil]-2-metil-3-oxo-piperazina-1carboxílico, (3-cloro-fenil) -amida del ácido (R) -4-[ (S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -1-metoximetil-propil]-2-metil-5-oxo[1, 4]diazepano-1-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[ (S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -1-metoximetil-propil]-2-metil-3ºxo-piperazina-1-carboxílico,

(3-cloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[ (S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -1-metoximetil-propil]-2-metil-3-oxopiperazina-1-carboxílico, (3-cloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -butil]-2-metil-3-oxo-piperazina-1carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[ (S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -1-hidroximetil-propil]-2-metil-3ºxo-piperazina-1-carboxílico, (3-cloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-[ (S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -1-hidroximetil-propil]-2-metil-3-oxopiperazina-1-carboxílico, acetato de (S) -2-[ (S) -4- (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) -3-metil-2-oxo-piperazin-1-il]-4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct6-il) -butilo, acetato de (S) -2-[ (S) -4- (3-cloro-fenilcarbamoil) -3-metil-2-oxo-piperazin-1-il]-4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) butilo, 2, 2-dimetil-propionato de (S) -2-[ (S) -4- (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) -3-metil-2-oxo-piperazin-1-il]-4- ( (S) -4-hidroxi-6-azaespiro[2.5]oct-6-il) -butilo, benzoato de (S) -2-[ (S) -4- (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) -3-metil-2-oxo-piperazin-1-il]-4- ( (S) -4-hidroxi-6-azaespiro[2.5]oct-6-il) -butilo o (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (S) -4-