Nuevas formulaciones de agentes farmacológicos, métodos para su preparación y métodos para su uso.

Una formulación de paclitaxel que comprende nanopartículas que comprenden un paclitaxel que tiene unrecubrimiento de proteína,

teniendo dichas nanopartículas un diámetro medio no superior a aproximadamente 200nm, en donde la concentración de paclitaxel en la formulación es al menos 2,0 mg/ml, y en donde la concentraciónde paclitaxel en la formulación no es 20 mg/ml.

Nuevas formulaciones de agentes farmacológicos, métodos para su preparación y métodos para su uso Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos para producir vehículos en partículas para la administración intravenosa de agentes farmacológicamente activos, así como a nuevas composiciones producidas de ese modo. En un aspecto particular, la invención se refiere a métodos para el suministro in vivo de agentes farmacológicamente activos sustancialmente insolubles en agua (p. ej., el fármaco anticancerígeno paclitaxel) . En otro aspecto, se proporcionan sistemas coloidales dispersables que contienen agentes farmacológicamente activos insolubles en agua. Las partículas suspendidas pueden estar formadas de 100% de agente activo, o pueden estar encerradas en una cubierta polimérica formulada a partir de un polímero biocompatible, y en general tienen un diámetro menor que aproximadamente 1 micrómetro. Los sistemas coloidales de la invención se pueden preparar sin el uso de tensioactivo convencional o sin ninguna matriz de núcleo polimérico. En un aspecto actualmente preferido de la invención, se proporciona un método para preparar partículas extremadamente pequeñas que se esterilizan por filtración. La cubierta polimérica contiene partículas del agente farmacológicamente activo, y opcionalmente un agente dispersante biocompatible en el que el agente farmacológicamente activo se puede disolver o suspender. Por lo tanto, la invención proporciona un sistema de suministro de fármacos en forma líquida o en forma de un polvo redispersable. Cualquiera de las formas proporciona tanto las moléculas de fármaco biodisponibles inmediatamente (es decir, moléculas de fármaco que están molecularmente unidas a una proteína) como partículas de fármaco puras recubiertas con una proteína.

La invención también se refiere al método de uso y preparación de composiciones (formulaciones) de fármacos tales como el agente anticancerígeno paclitaxel. En un aspecto, la formulación de paclitaxel, conocida como CapxolTM, es significativamente menos tóxica y más eficaz que el Taxol!, una formulación de paclitaxel disponible en el comercio. En otro aspecto, la nueva formulación CapxolTM se localiza en determinados tejidos después de la administración parenteral, aumentando de esta forma la eficacia del tratamiento de los cánceres asociados con dichos tejidos.

Antecedentes de la invención El suministro intravenoso de fármacos permite el equilibrio rápido y directo con la circulación sanguínea y lleva la medicación al resto del cuerpo. Para evitar los niveles máximos en el suero que se logran en un periodo de tiempo corto después de la inyección intramuscular, la administración de fármacos realizada dentro de vehículos estables permite la liberación gradual de los fármacos dentro del compartimento intravascular después de una inyección intravenosa de bolo de las nanopartículas terapéuticas.

Las nanopartículas de liberación controlada inyectables pueden proporcionar una duración de la acción preprogramada, que va desde días a semanas a meses a partir de una inyección única. También pueden ofrecer varias ventajas profundas frente a medicamentos administrados de forma convencional, que incluyen el cumplimiento garantizado automático del paciente con el régimen de dosis, así como fármacos dirigidos a tejidos u órganos específicos (Tice and Gilley, Journal of Controlled Release 2, :343-352 (1985) ) .

Las micropartículas y los cuerpos extraños presentes en la sangre en general se eliminan de la circulación mediante los "órganos de filtración de la sangre", en concreto el bazo, pulmones e hígado. La materia en partículas contenida en la sangre entera normal comprende glóbulos rojos (típicamente de 8 micrómetros de diámetro) , glóbulos blancos (típicamente de 6-8 micrómetros de diámetro) y plaquetas (típicamente de 1-3 micrómetros de diámetro) . La 40 microcirculación en la mayoría de los órganos y tejidos permite el paso libre de estas células sanguíneas. Cuando se encuentran presentes microtrombos (coágulos sanguíneos) de tamaño mayor de 10-15 micrómetros en la circulación, se produce riesgo de infarto o bloqueo de los capilares, conduciendo a isquemia o privación de oxígeno y posible muerte tisular. Por lo tanto, debe evitarse la inyección en la circulación de partículas mayores de 10-15 micrómetros de diámetro. Sin embargo, una suspensión de partículas menores de 7-8 micrómetros es relativamente 45 segura y se ha usado para el suministro de agentes farmacológicamente activos en forma de liposomas y emulsiones, agentes nutricionales y medios de contraste para aplicaciones de generación de imágenes.

El tamaño de las partículas y su modo de suministro determinan su comportamiento biológico. Strand et al. (en Microspheres-Biomedical Applications, ed. A. Rembaum, pp 193-227, CRC Press (1988) ) han descrito que el destino de las partículas depende de su tamaño. Las partículas en el intervalo de tamaños de unos pocos nanómetros (nm) 50 a 100 nm entran en los capilares linfáticos después de inyección intersticial, y se puede producir la fagocitosis dentro de los ganglios linfáticos. Después de inyección intravenosa/intraarterial, las partículas menores de aproximadamente 2 ∀m serán eliminadas rápidamente de la circulación sanguínea por el sistema reticuloendotelial (SRE) , también conocido como sistema fagocítico mononuclear (SFM) . Las partículas mayores de aproximadamente 7 ∀m, después de inyección intravenosa serán atrapadas en los capilares pulmonares. Después de inyección 55 intraarterial, las partículas son atrapadas en el primer lecho capilar alcanzado. Las partículas inhaladas son atrapadas por los macrófagos alveolares.

Los productos farmacéuticos que son insolubles en agua o poco solubles en agua y sensibles a los entornos ácidos en el estómago no se pueden administrar de forma convencional (por ejemplo, por inyección intravenosa o administración oral) . La administración parenteral de dichos productos farmacéuticos se ha logrado mediante emulsión del fármaco solubilizado en aceite con un líquido acuoso (tal como disolución salina normal) en presencia de tensioactivos o estabilizantes de emulsión para producir microemulsiones estables. Estas emulsiones se pueden inyectar por vía intravenosa, con la condición de que los componentes de la emulsión sean farmacológicamente inertes. La patente de EE.UU. nº 4.073.943 describe la administración de agentes farmacológicamente activos insolubles en agua disueltos en aceites y emulsionados con agua en presencia de tensioactivos tales como fosfátidos de huevo, Pluronics (copolímeros de polipropilenglicol y polietilenglicol) , poli (oleato de glicerol) , etc. La publicación internacional PCT nº WO85/00011 describe microgotas farmacéuticas de un anestésico recubierto con un fosfolípido tal como dimiristoilfosfatidilcolina que tiene dimensiones adecuadas para la inyección intradérmica o intravenosa.

Un ejemplo de un fármaco insoluble en agua es el paclitaxel, un producto natural aislado por primera vez del tejo del pacífico, Taxus brevifolia, por Wani et al. (J. Am. Chem. Soc. 93:2325 (1971) ) . Entre los agentes antimitóticos, el paclitaxel, que contiene un esqueleto de carbonos de diterpeno, presenta un modo de acción único en las proteínas de los microtúbulos responsables de la formación del huso mitótico. A diferencia de otros agentes antimitóticos tales como la vinblastina o colchicina, que previenen el ensamblaje de la tubulina, el paclitaxel es el único producto vegetal que se sabe que inhibe el procedimiento de despolimerización de la tubulina, previniendo así el proceso de replicación celular.

Se ha mostrado que el paclitaxel, un diterpenoide natural, tiene efectos antineoplásicos y anticancerígenos significativos en el cáncer de ovario refractario a fármacos. El paclitaxel ha mostrado una excelente actividad antitumoral en una amplia variedad de modelos de tumores tales como el melanoma B16, leucemias L1210, tumores mamarios MX-1 y xenoinjertos de tumor de colon CS-1. Varios comunicados de prensa recientes han denominado al paclitaxel como el nuevo fármaco maravilloso anticancerígeno. Realmente, el paclitaxel ha sido aprobado recientemente por la Administración Federal de Medicamentos para el tratamiento del cáncer de ovario. Sin embargo, la poca solubilidad acuosa del paclitaxel presenta un problema para la administración humana. Realmente, se puede perjudicar gravemente el suministro de fármacos que son inherentemente insolubles o poco solubles en un medio acuoso si el suministro oral no es eficaz. Por consiguiente, las formulaciones de paclitaxel usadas actualmente (es decir, Taxol!) requieren un cremaphor... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de paclitaxel que comprende nanopartículas que comprenden un paclitaxel que tiene un recubrimiento de proteína, teniendo dichas nanopartículas un diámetro medio no superior a aproximadamente 200 nm, en donde la concentración de paclitaxel en la formulación es al menos 2, 0 mg/ml, y en donde la concentración de paclitaxel en la formulación no es 20 mg/ml.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde la concentración de paclitaxel en la formulación es 2-20 mg/ml.

3. La formulación de la reivindicación 2, en donde la concentración de paclitaxel en la formulación es 5 mg/ml.

4. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulación es estable durante al menos 3 días en al menos una de las condiciones de temperatura ambiente o refrigerada.

5. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho paclitaxel se administra por vía oral, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intraarterial, intrauretral, intratecal o por inhalación.

6. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la proteína es albúmina.

7. La formulación de la reivindicación 6, en donde la albúmina es albúmina de suero humano.

8. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las nanopartículas se pueden filtrar a través de un filtro de 0, 22 ∀m.

9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las nanopartículas tienen un intervalo de tamaños de 10-200 nm.

10. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las nanopartículas tienen un intervalo de tamaños de 50 a 170 nm.

11. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las nanopartículas se esterilizan por filtración.

12. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paclitaxel en la nanopartícula es amorfo.

13. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las nanopartículas se suspenden en un líquido acuoso biocompatible.

14. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las nanopartículas en la composición tienen un núcleo que carece sustancialmente de una matriz polimérica.

15. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usar para tratar el cáncer.

16. La formulación de la reivindicación 15, en donde el cáncer es cáncer de próstata, oriquiectomía, cáncer pancreático o tumor cerebral.

17. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en el tratamiento de la reestenosis.

Sin tratamiento

Día Día

Pre-artritis Día Día Día Día Día Día Día Días después de tratamiento

(Disolución salina iv) (20 mg/kg/dosis, 1-5 diario, iv)

Días después del implante

Figura 4