Nuevas 11 beta-hidroxiandrosta-4-en-3-onas.

Un compuesto de fórmula 1 y una sal fisiológicamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

representa un enlace simple o doble y representa configuración α o ß.

donde

Z representa O o S;

R1 representa hidrógeno o metilo que puede estar en configuración α o β o ser metileno;

R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C13), -O-alquilo (C1-C10), arilo o anillo heterocíclico donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido con uno o más halógeno, -OH, alquilo (C1-C3), -O-alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C13); donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos, y opcionalmente en cada caso, tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo (C1-C3), -O-alquilo (C1-C13), cicloalquilo (C3-C13); y

R4 representa un resto seleccionado entre un grupo que consiste en A, B y C, con la condición de que cuando R4 represente un resto (C), Z sea S.

Nuevas 11 beta-hidroxiandrosta-4-en-3-onas La presente invención se refiere a nuevos análogos antiinflamatorios y antialérgicos de las 11 1-hidroxiandrosta-4en-3-onas, representadas como fórmula I y a sus sales fisiológicamente aceptables, que tienen efectos sistémicos insignificativos o no destacables a dosis eficaces múltiples,

Antecedentes de la invención Los corticosteroides (o glucocorticoides) que tienen propiedades antiinflamatorias se usan ampliamente para el tratamiento de afecciones o trastornos inflamatorios de la piel, vías respiratorias, ojos, tracto GI, articulaciones, SNC, etc. y diversos trastornos autoinmunitarios. Algunos de los trastornos inflamatorios de la piel donde se prescribe el 15 tratamiento con glucocorticoides son eccema, soriasis, dermatitis alérgica, prurito, reacciones de hipersensibilidad, etc. Las afecciones inflamatorias alérgicas de las vías respiratorias para las que se usan los glucocorticoides incluyen trastornos de nariz, garganta o pulmones tal como rinitis (incluyendo fiebre del heno, pólipos nasales, asma (incluyendo reacción asmática inducida por alérgenos) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis, etc. La administración de glucocorticoides también se usa para trastornos intestinales 20 inflamatorios tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn; y trastornos inflamatorios en articulaciones, tales como, artritis reumatoide, que son enfermedades autoinmunitarias. Sin embargo, la administración de corticosteroides en general puede producir, además del efecto farmacológico deseado, efectos secundarios no deseables o adversos en sitios distantes del tejido diana, los denominados efectos sistémicos. Algunos de los efectos sistémicos no deseados encontrados incluyen inmunosupresión generalizada, renovación ósea aumentada,

crecimiento deficiente, adelgazamiento de piel, diabetes, obesidad, retención de agua, trastornos relacionados con progesterona y estrógenos. Es por tanto deseable disponer de glucocorticoides que posean una fuerte actividad antiinflamatoria en el sitio diana, con actividad sistémica mínima o preferentemente sin actividad sistémica a dosis terapéuticas cuando se usa para el tratamiento crónico.

Los glucocorticoides clásicos se describen en • Patente Estados Unidos Nº 4335121 (la patente ‘121; referencia India no disponible) - (S) -fluorometil 6a, 9adifluoro-111-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxoandrosta-1, 4-dien-171-carbotiato (Fluticasona)

• Patente de Estados Unidos Nº 3007923 (la patente ‘923; referencia India no disponible) -16a-metil-9a-fluoro35 1, 4-pregnadien-111, 17a, 21-triol-3, 20-diona (Dexametasona)

• Patente de Estados Unidos Nº 3929768 (la patente ‘768; referencia India no disponible) ilustra (11 1, 16a) - 16, 17-[butilidenbis (oxi) ]-11, 21-dihidroxipregna-1, 4-dien-3, 20-diona (Budesonida)

• Patente de Estados Unidos Nº 4472393 (la patente ‘393; referencia India no disponible) ilustra (11 1, 16a) - 9, 21- dicloro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi]-11-hidroxi-16-metilpregna-1, 4-dien- 3, 20-diona (furato de mometasona)

Los fármacos anteriormente mencionados son fuertes glucocorticoides que ya están en uso clínico. Sin embargo, a altas dosis eficaces múltiples estos fármacos que tienen la posibilidad de producir efectos secundarios sistémicos. El documento GB 2079755 divulga agentes antiinflamatorios basados en una estructura glucocorticosteroide.

La publicación PCT WO 99/01467 describe compuestos esteroideos o sales o solvatos terapéuticamente activos que tienen el grupo lactona conectado al anillo ciclopentano del núcleo esteroideo (como se indica más adelante) . Se ha descrito que estos compuestos tienen un potencial reducido de actividad sistémica debido a la inestabilidad relativa del sistema de lactona en plasma. Los compuestos de la presente invención no poseen ningún grupo lactona conectado al anillo ciclopentano.

Nuestro interés por desarrollar compuestos que actuasen en el sitio específico de inflamación con efectos secundarios insignificativos o no destacables nos llevó a descubrir un nuevos compuestos 11 1- hidroxiandrosta-45 en-3-ona, inócuos, descritos en la presente invención. Estos compuestos poseen actividad antiinflamatoria útil mientras que, al mismo tiempo, tienen efectos sistémicos insignificativos o no destacables a dosis eficaces múltiples.

Descripción de la invención La presente invención proporciona 11β-hidroxiandrosta-4-eno-3-ona, compuesto de fórmula I y sales fisiológicamente aceptables del mismo,

representa un enlace simple o doble y

representa configuración α o β.

donde Z representa O o S; R1 representa hidrógeno o metilo que pueden estar en configuración α o β, o ser metileno, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C13) , -O-alquilo (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico, donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido con uno o más halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C1-C13) ; donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos y opcionalmente en cada caso pueden tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C13) ; y

R4 representa un resto seleccionado entre un grupo que consiste en (A) , (B) y (C) , con la condición de que cuando R4 represente el resto (C) , Z sea S:

donde m, es 1, 2 o 3; m2 es 0 o 1;

m3 es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; R6 representa un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C13) , arilo y un radical heterocíclico, donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C13) , halógeno, -O-alquilo (C1-C8) , -O-cicloalquilo (C3-C13) , OCO-alquilo (C1-C3) ,

S (O) 0-2alquilo (C1-C8) , COO-alquilo (C1-C8) , -OCO-O-alquilo (C1-C3) , -OCO-CO-O-alquilo (C1-C3) , CONH2, CONHalquilo (C1-C8) , CON-[alquilo (C1-C8) ]2, -NHCO-alquilo (C1-C8) , N-alquil (C1-C8) -CO-alquilo (C1-C8) , -NHCO-O-alquilo (C1-C8) , -N-alquil (C1-C8) -CO-O-alquilo (C1-C8) , -NHCONH-alquilo (C1-C8) , -N-alquil (C1-C8) -CONH-alquilo (C1-C8) , NHCONH-SO2-alquilo (C1-C8) , -N-alquil (C1-C8) -CONH-SO2-alquilo (C1-C8) , -NO2, -CN; donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener

uno o más heteroátomos incorporados en los mismos y opcionalmente, en cada caso, tienen uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -OCO-alquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C13) ; con la condición de que cuando R4 represente el resto (A) , donde R6 representa cicloalquilo (C3-C13) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos incorporados en el mismo, el heteroátomo no sea nitrógeno; P y Q se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de C1 a C3;

o P y Q pueden unirse, junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar cicloalquilo (C3-C8) como se representa por la fórmula (A-1) :

donde m1 es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3, 4 o 5 y R6 es un arilo como se ha definido anteriormente;

o P y R6 pueden unirse entre sí para formar un sistema cíclico como se representa por la fórmula (A- 2) :

donde m1 es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3 o 4 y el anillo G es un arilo como se ha definido anteriormente; X representa un doble enlace o un triple enlace; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C13) , -OH, -O-alquilo (C1-C10) , -O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-alquilo (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo (C330 C13) , -OCO-CO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-N-[alquil (C1-C10) ]2, -OCO-N-[cicloalquilo (C3-C13) ]2, -OCO-NHSO2-alquilo (C1-C10) , -OCO-NHSO2-cicloalquilo (C3-C13) , -NH2, -NH-alquilo (C1-C8) , -N-[alquil

(C1-C8) ]2, -NO2 y -CN; donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos y opcionalmente, en cada caso, tienen uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , -OCO-alquilo (C1-C3) , -COOH,

COO-alquilo (C1-C5) , -COO-haloalquilo (C1-C5)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula 1 y una sal fisiológicamente aceptable del mismo:

representa un enlace simple o doble y representa configuración α o β. donde Z representa O o S; R1 representa hidrógeno o metilo que puede estar en configuración α o β o ser metileno; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo;

R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C13) , -O-alquilo (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido con uno o más halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C13) ; donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos, y opcionalmente en cada caso, tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo (C1

C3) , -O-alquilo (C1-C13) , cicloalquilo (C3-C13) ; y R4 representa un resto seleccionado entre un grupo que consiste en A, B y C, con la condición de que cuando R4 represente un resto (C) , Z sea S:

donde m1 es 1, 2 o 3; m2 es 0 o 1; m3 es 0 o 1; 25 n1 es 0, 1 o2; R6 representa un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C13) , arilo y un radical heterocíclico, donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C13) , halógeno, O-alquilo (C1-C8) , O-cicloalquilo (C3-C13) ; OCO-alquilo (C1-C3) , S (O) 02alquilo (C1-C8) , COO-alquilo (C1-C8) , -OCO-O-alquilo (C1-C3) , -OCO-CO-O-alquilo (C1-C3) , CONH2, CONH-alquilo 30 (C1-C8) , CON-[alquilo (C1-C8) ]2, -NHCO-alquilo (C1-C8) , N-alquil (C1-C8) -CO-alquilo (C1-C8) , -NHCO-O-alquilo (C1-C8) , -N-alquil (C1-C8) -CO-O-alquilo (C1-C8) , -NHCONH-alquilo (C1-C8) , -N-alquil (C1-C8) -CONH-alquilo (C1-C8) , NHCONH-SO2-alquilo (C1-C8) ; -N-alquil (C1-C8) -CONH-SO2-alquilo (C1-C8) , NO2, -CN; donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos y opcionalmente, en cada caso, tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados 35 por halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -OCO-alquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C13) ; con la condición de que cuando R4 represente un resto A, donde R0 representa cicloalquilo (C1-C13) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos incorporados en el mismo, el heteroátomo no sea nitrógeno; P y Q se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de C1 a C3;

o P y Q pueden unirse, junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar cicloalquilo (C3-C8) como se 40 presenta por el resto (A-1) :

donde m1 es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3, 4 o 5 y R6 es un arilo como se ha definido anteriormente;

o P y R6 pueden unirse entre sí para forma un sistema de anillo cíclico como se presenta por el resto (A-2) :

donde m1 es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3 o 4 y el anillo G es un arilo como se ha definido anteriormente; X representa un doble enlace o triple enlace; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) ,

cicloalquilo (C3-C13) , -OH, -O-alquilo (C1-C10) , -O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-alquilo (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-CO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-N-[ (C1-C10) -alquil]2, -OCO-N-[cicloalquilo (C3-C13) ]2, -OCO-NHSO2-alquilo (C1-C10) , -OCO-NHSO2-cicloalquilo (C3-C13) , -NH2, -NH-alquilo (C1-C8) , -N-[alquilo (C1-C8) -]2, -NO2 y -CN;

donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos y opcionalmente, en cada caso, tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , -OCO-alquilo (C1-C3) , -COOH, COO-alquilo (C1-C5) , -COO-haloalquilo (C1-C5) , -NHCO-alquilo (C1-C8) , -ONO2, -NH-alquilo (C1-C8) , -N-[alquilo (C1-C8) ]2, -NO2, -CN, cicloalquilo (C3-C13) , arilo o radical heterocíclico;

o J y K pueden unirse, junto con el átomo de carbono al que están unidos, para representar un grupo cicloalquilo (C3-C13) o -CO-y L es como se ha definido anteriormente;

o J, K y L están ausentes cuando n1 es 0; R7 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, halógeno, arilo y CO-arilo, donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente;

2. El compuesto de fórmula 1, y sales fisiológicamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 representa el resto (A) .

30 donde m1, P, Q y R6 son como se han definido en la reivindicación 1.

35 3. El compuesto de fórmula I, y sales fisiológicamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 representa el resto (B) .

donde m1, m2, m3, n1, P, Q, J, K, L y X son como se han definido en la reivindicación 1.

4. El compuesto de fórmula 1, y sales fisiológicamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 representa el resto (C) .

donde m1, P, Q y R7 son como se han definido en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de fórmula I-B, y una sal fisiológicamente aceptable del mismo:

donde Z representa O o S; R1 representa hidrógeno o metilo que puede estar en configuración α o β o ser metileno; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C13) , -O-alquilo (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido con uno o más halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C13) ; donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos, y opcionalmente en cada caso, tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, (alquilo C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C1-C13) y m1 es 1;

m2 es 0º 1; m3 es 0 o 1; n1 es 0, 1 o 2; P y Q son hidrógeno; X representa un doble enlace o triple enlace; y

J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C13) , -OH, -O-alquilo (C1-C10) , -O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-alquilo (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-CO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-N-[alquilo (C1-C10) ]2, -OCO-N-[cicloalquilo (C3-C13) ]2, -OCO-NHSO2-alquilo (C1-C10) , -OCO-NHSO2-cicloalquilo (C3-C13) , -NH2, -NH-alquilo (C1-C8) , -N-[alquilo (C1-C8) ]2 -NO2 y -CN.

6. Un compuesto de fórmula I-B, y una sal fisiológicamente aceptable del mismo:

donde Z representa S; R1 representa hidrógeno o metilo que puede estar en configuración α o β, o etileno; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C13) , -O-alquilo (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico donde el anillo o sistema de anillos está sin sustituir o sustituido con uno o más halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C13) ; donde los grupos alquilo o cicloalquilo pueden contener opcionalmente una o más insaturaciones y/o pueden tener uno o más heteroátomos incorporados en los mismos, y opcionalmente en cada caso, tener uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C13) y m1 es 1; m2 es 0; m3 es 0; n1 es 0, 1 o 2; P y Q son hidrógeno; X representa un triple enlace, y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C13) , -OH, -O-alquilo (C1-C10) , -O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-alquilo (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-CO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-O-alquilo (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo (C3-C13) , -OCO-N-[alquilo (C1-C10) ]2, -OCO-N-[cicloalquilo (C3-C13) ]2, -OCO-NHSO2-alquilo (C1-C10) , -OCO-NHSO2-cicloalquilo (C3-C13) , -NH2, -NH-alquilo (C1-C8) , -N-[alquilo (C1-C8) ]2, -NO2 y -CN.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (4clorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carboxilato de 2- (4fluorofenil) -2-oxoetilo, 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (4fluorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (2, 4difluorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (2, 4diclorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (3, 4diclorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-, 1, 4-dieno-17β-carboxilato de S-[2- (5clorotiofen-2-il) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2ºxopropilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17β-carboxilato de 2-oxopropilo, 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (4metoxifenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2-oxo-2- (4trifluorometiloxifenil) etilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2-oxo-2- (4trifluorometilfenil) etilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carboxilato de 2- (4metanosulfonilfenil) -2-oxoetilo, 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (4metanosulfonilfenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carboxilato de 2-oxo-2feniletilo, 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2-oxo-2feniletilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2-oxo-2 (2, 4, 6-trimetilfenil) etilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[1, 1-dimetil2-oxo-2-feniletilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α- (2-metilpropioniloxi) -3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2 (4-metoxifenil) -2-oxoetil], 17α-Ciclobutilcarboniloxi-6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2ºxo-2- (4-trifluorometilfenil) etil], 17α-Ciclobutilcarboniloxi-6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2 (2, 4-difluorofenil) -2-oxoetilo], 17α-Ciclobutilcarboniloxi-6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2 (4-metoxifenil) -2-oxoetilo], 9α-Fluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2 (2, 4-difluorofenil) -2-oxoetilo]. 9α-Fluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (4clorofenil) -2-oxoetilo], 9α-Fluoro-17α-[ (2-furanilcarboxil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (4metoxifenil) -2-oxoetilo], 9α-Fluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (4fluorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[2- (4-clorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-[ (2-tienilcarbonil) oxi]androsta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2ºxo-2- (4-trifluorometilfenil) etilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2- (3, 4dimetilfenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarboniloxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[2 (3-clorofenil) -2-oxoetilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16β-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[2-oxo-2- (4-trifluorometilfenil) etilo]. 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S (4-hidroxi-but-2-inilo) , 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S- (4-npropilcarboniloxi-but-2-inilo) , 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[4- (2-etoxi1, 2-dioxoeti- (E) -but-2-enilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-etoxi-1, 2-dioxoetil) oxi- (E) -but-2-enilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4-n-propilcarboniloxi-but-2-inilo], 6α-9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-metilpropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2, 2-dimetilpropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[4- (2, 2dimetilpropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4-n-Propilcarboniloxi- (Z) -but-2-enilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-etoxi-1, 2-dioxoetil) oxi-but-2-inilo]. 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-[ (2-tienilcarbonil) oxi]androsta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[4n-propilcarboniloxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[ (4-ciclopropilcarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[ (4-ciclobutilcarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[ (4-ciclopentilcarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S-[4n-propilcarboniloxi- (E) -but-2-enilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[ (4-metoxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[ (4-etoxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotiaato de S[4- (2, 2-dimetiletiloxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-metilpropiloxicarbonil (oxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) -oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (3-cloropropilcarboniloxi) -but-2-inil], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4-dicloroacetoxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) -oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-metilpropilcarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (3, 3-Dimetilpropilcarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S (4-propioniloxi-but-2-inilo) , 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) -oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (3, 3, 3-trifluoropropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (metoxiacetiloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioalo de S-[4 (etoxiacetoxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S (4-acetoxi-but-2-inilo) , 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) -oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2, 2-dimetilbutilcarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) -oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- ( (1S) -canfanilcarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) -oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-etoxibutil-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo]. 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-etiloxi- (Z) -but-2-en-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) -oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-metoxibutil-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-isopropiloxibutil-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-isobutiloxibutil-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-n-butiloxibutil-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (3-cloro-2, 2-dimetilpropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-metoxi- (E) -but-2-en-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo]; 6α, 9αa-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (3-metil-1-oxobutiloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-etil-1-oxobutiloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (N, N-dimetilaminocarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-cloro-2-metilpropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-metil-1-oxopentiloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-hidroxi-2-metilpropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2-fluoro-2-metilpropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-metoxi- (Z) -but-2-en-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-etoxi- (E) -but-2-en-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (4-isobutiloxi- (E) -but-2-en-1, 4-diona) oxi-but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S (4-acriloiloxi-but-2-inilo) , 6α, 9α-Difluoro17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (ciclopentilmetiloxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (3-metilbut-2-enoxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (n-pentiloxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanil-carboniloxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (2, 2-dimetil-3-fluoropropioniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- ( (S) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il-metoxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (R) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il-metoxicarboniloxi) -but-2-inilo], 6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S[4- (isoamiloxicarboniloxi) -but-2-inilo],

6α, 9α-Difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato de S (4-etoxi-but-2-inilo) , Fluorometil éster del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17βcarbonilsulfénico,

Fluorometil éster del ácido 6α, 9α-difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4dieno-17β-carbonilsulfénico, (4-Fluorofenil) metil éster del ácido 6α, 9α-difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta1, 4-dieno-17β-carbonilsulfénico, (4-Trifluorometilfenil) metil éster del ácido 6α, 9α-difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3

oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbonilsulfénico, (4-Clorofenil) metil éster del ácido 6α, 9α-difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta1, 4-dieno-17β-carbonilsulfénico, (4-Trifluorometilfenil) metil éster del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta1, 4-dieno-17β-carbonilsulfénico,

(4-Fluorofenil) metil éster del ácido 9α-fluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4dieno-17β-carbonilsulfénico, Éster metílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1, 4-dieno-17βcarbonilsulfénico, Éster metílico del ácido 6α, 9α-difluoro-17α-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno

17β-carbonilsulfénico, 6α, 9α-Difluoro-17α-