DERIVADOS DE 4-(DIARILMETIL)-1-PIPERAZINILO.

Un compuesto de fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN03/00089.

Solicitante: SUN PHARMA ADVANCED RESEARCH COMPANY LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: 17/B MAHAL INDUSTRIAL ESTATE OFF MAHAKALI CAVES ROAD,ANDHERI (EAST) MUMBAI 400 093.

Inventor/es: MIDHA,AJAY SOHANLAL,SUN PHARMA ADVANCED RES. CTR, CHOKSHI,HEMANT A.,SUN PHARMA ADVANCED RES. CTR, CHITTURI,T.R.,SUN PHARMA ADVANCED RES. CTR, THENNATI,RAJAMANNAR,SUN PHARMA ADVANCED RES. CTR.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D295/084 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de oxígeno o de azufre unidos a la misma cadena carbonada, que no está interrumpida por carbociclos.
  • C07D295/096 C07D 295/00 […] › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de oxígeno o de azufre separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/145 C07D 295/00 […] › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos unidos a la misma cadena carbonada, que no está interrumpida por carbociclos.

Clasificación PCT:

  • C07D295/14 C07D 295/00 […] › sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.

Clasificación antigua:

  • C07D295/14 C07D 295/00 […] › sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 4-(diarilmetil)-1-piperazinilo.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, derivados de 4-(diarilmetil)-1-piperazinilo con un resto alquenilo sustituido en la posición 1 de la unidad de piperazina


en la que X, Y, X' e Y' se seleccionan de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo, alquiloxilo y haloalquilo lineales, ramificados o cíclicos;

R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos y arilo, y opcionalmente R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de arilo con la condición de que cuando R3 y R4 no forman conjuntamente parte de dicho anillo de arilo, pueden existir en configuración E o Z;

R5 es (CH2)n-O-CH2-CO-Z en la que n es 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR', N(OR)R', en las que R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo o grupos alquenilo o alquinilo C2-C6 lineales, ramificados o cíclicos; y m se selecciona de 1 a 6;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El grupo R5 de la fórmula I representa un ácido alquiloxiacético y sus derivados tales como un éster, una amida, un ácido hidroxámico o una hidrazida. Estos compuestos incluyen sus sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables y aquellas derivadas de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o aminas, incluyendo hidroxialquilaminas y polihidroxialquilaminas.

El compuesto de la presente invención es un compuesto antihistamínico útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por histamina.

Técnica anterior

La patente de Estados Unidos número 4525358 (referencia india no disponible) da a conocer el compuesto antihistamínico cetirizina


que se usa como agente antialérgico, antihistamínico, broncodilatador o antiespasmódico. Es útil en pacientes que padecen indicaciones que requieren los efectos anteriormente mencionados. Sin embargo, está desprovisto de una cadena lateral olefínica en el anillo de piperazina.

La publicación PCT WO 01/79188 da a conocer compuestos novedosos de fórmula


que son de naturaleza más hidrófoba que la cetirizina, ya que Y es un grupo carbocíclico, heterocíclico, hidrocarbonilo policíclico, heteropolicíclico, arenilo carbocíclico, arenilo heteropolicíclico o teofilina sustituido o no sustituido.

La publicación PCT WO 00/58295 da a conocer nuevos compuestos de fórmula


para tratar asma, alergia y trastornos inflamatorios, en la que W o un sustituyente en el anillo de fenilo es una hidroxilamina.

La patente europea número 598123 da a conocer derivados de piperazina de fórmula


que son diferentes del compuesto de fórmula I en que no contienen una cadena lateral olefínica en el anillo de piperazina.

El documento FR 2.082.168 da a conocer compuestos de fórmula


en la que A es un enlace o un hidrocarburo divalente C1-C6 saturado o insaturado, B es un grupo hidrocarburo C1-C5 saturado y R representa cualquiera de un amplio intervalo de sustituyentes del anillo de arilo.

Se han encontrado ahora compuestos antihistamínicos novedosos.

Objetivos de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto antihistamínico de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Resumen de la invención

Un compuesto de fórmula I


en la que X, Y, X' e Y' se seleccionan de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo, alquiloxilo y haloalquilo lineares, ramificados o cíclicos;

R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos y arilo, y opcionalmente R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de arilo con la condición de que cuando R3 y R4 no forman conjuntamente parte de dicho anillo arilo, pueden existir en configuración E o Z;

R5 es (CH2)n-O-CH2-CO-Z en la que n es 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR', N(OR)R', en las que R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo o grupos alquenilo o alquinilo C2-C6 lineales, ramificados o cíclicos; y m se selecciona de 1 a 6;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Descripción detallada de la invención

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I


en la que X, Y, X' e Y' se seleccionan de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo, alquiloxilo y haloalquilo lineares, ramificados o cíclicos;

R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos y arilo, y opcionalmente R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de arilo con la condición de que cuando R3 y R4 no forman conjuntamente parte de dicho anillo arilo, pueden existir en configuración E o Z;

R5 es (CH2)n-O-CH2-CO-Z en la que n es 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR', N(OR)R', en las que R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo o grupos alquenilo o alquinilo C2-C6 lineales, ramificados o cíclicos; y m se selecciona de 1 a 6;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El compuesto de la presente invención en el que R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo saturado monocíclico o arilo o arilo sustituido o heteroarilo o heteroarilo sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O con un tamaño de anillo en el intervalo de 3 a 6, se designa en la presente memoria como compuesto de fórmula II


El compuesto preferido de fórmula II es en el que el anillo es un anillo de benceno.


El compuesto de la presente invención en el que R3 y R4 están en configuración E se designa en la presente memoria como compuesto de fórmula III.


Se prefiere el compuesto de fórmula I en la que

X, Y, X' e Y' se seleccionan de hidrógeno, cloro y fluoro;

R1 y R2 son hidrógeno;

R3 y R4 son hidrógeno, que existen en la configuración E o Z u opcionalmente R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de benceno; y

R5 es CH2-O-CH2-CO-Z en la que Z se selecciona de OH y OR en la que R puede seleccionarse de metilo, etilo e isopropilo;

y m es 1.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando diferentes rutas. Por ejemplo, como se ilustra en los esquemas 1 a 4.

En el proceso ilustrado en el esquema 1,

Esquema 1


Se N-alquila el compuesto de fórmula IV,


 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I


en la que X, Y, X' e Y' se seleccionan de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo, alquiloxilo y haloalquilo lineales, ramificados o cíclicos; R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos y arilo, y opcionalmente R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de arilo con la condición de que cuando R3 y R4 no forman conjuntamente parte de dicho anillo de arilo, pueden existir en configuración E o Z; R5 es (CH2)n-O-CH2-CO-Z en la que n es 1 a 6; Z se selecciona de OH, OR, NRR', N(OR)R', en las que R y R' se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo o grupos alquenilo o alquinilo C2-C6 lineales, ramificados o cíclicos; y m se selecciona de 1 a 6;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

X, Y, X' e Y' se seleccionan de hidrógeno, cloro y fluoro;

R1 y R2 son hidrógeno;

R3 y R4 son hidrógeno, que existen en la configuración E o Z u opcionalmente, cuando están en configuración Z, R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de benceno; y

R5 es CH2-O-CH2-CO-Z, en la que Z se selecciona de OH y OR, en la que R puede seleccionarse de metilo, etilo e isopropilo;

y m es 1.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {4-{4-[bis-(4-fluorofenil)metil)]piperazin-1-il)}-(Z)-but-2-eniloxi]}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {4-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazin-1-il]-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido [4-(4-benzhidrilpiperazin-1-il)-(Z)-but-2-eniloxi]acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {4-{4-[bis-(2,4-difluorofenil)metil]piperazin-1-il}-(Z)-but-2-eniloxi]acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {4-[4-[bis-(4-clorofenil)metil]piperazin-1-il]-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 que es éster metílico del ácido {4-{4-[bis-(4-fluorofenil)metil]-piperazin-1-il}-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 que es éster etílico del ácido {4-{4-[bis-(4-fluorofenil)metil]-piperazin-1-il}-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 que es éster isopropílico del ácido {4-{4-[bis-(4-fluorofenil)metil]-piperazin-1-il}-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 que es éster isopropílico del ácido {4-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-piperazin-1-il]-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 que es éster metílico del ácido {4-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil] piperazin-1-il]-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 que es éster etílico del ácido {4-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-piperazin-1-il]-(Z)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {2-{4-[bis-(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-ilmetil}-ben- ciloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazin-1-ilmetil}-ben- ciloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {4-[4-[bis-(4-fluorofenil)metil]piperizin-1-il]-(E)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {4-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperizin-1-il]-(E)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido {4-[4-[(4-fluorofenil)fenilmetil]piperazin-1-il]-(E)-but-2-eniloxi}acético o su sal farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.


 

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