Una composición de liberación por impulso temporizado que comprende:

a. una composición de núcleo que comprende un agente terapéuticamente activo, un agente que se hincha seleccionado del grupo que consiste en carboximetil celulosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, y glicolato sódico de almidón y, opcionalmente, un compuesto o compuestos solubles en agua para inducir la ósmosis, y b. una composición de recubrimiento que comprende uno o más polímeros formadores de película, en la que los polímeros formadores de película en el recubrimiento comprenden una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero soluble en agua, en la que la relación entre polímero insoluble en agua y polímero soluble en agua varía de 6:3 a 9:3; en la que el polímero insoluble en agua es etil celulosa y el polímero soluble en agua es hidroxipropil metil celulosa; en la que el agente que se hincha se hincha considerablemente pero no forma un gel fuerte y está presente en una cantidad suficiente en el núcleo para proporcionar, tras la captación de agua, una presión de hinchamiento por encima de la fuerza de cohesión del recubrimiento que rodea al núcleo, de tal manera que después de absorber el fluido que lo rodea, el núcleo se hincha y se rompe el recubrimiento para liberar, en un impulso, el agente terapéuticamente activo de una manera fiable en aproximadamente un tiempo predeterminado, en la que el tiempo predeterminado está en el intervalo de 1 a 12 horas, en la que la manera fiable de rotura comprende la rotura de 36 comprimidos de un total de 36 comprimidos en el tiempo predeterminado cuando se ensayan sometiendo los comprimidos al ensayo de disolución USP usando un medio acuoso a 37 +- 0,5 °C, en un aparato USP tipo I o tipo II a un número de rpm seleccionado del intervalo de 50 rpm a 100 rpm

Composición de liberación por impulso temporizado

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición de liberación por impulso temporizado, que libera en un impulso, el agente terapéuticamente activo de una manera fiable aproximadamente en un momento predeterminado.

Antecedentes de la invención

Una gran cantidad de documentos de la técnica anterior se refieren a composiciones farmacéuticas que liberan un fármaco después de un retraso. Algunos documentos de la técnica anterior que se refieren a la liberación de un fármaco después de un tiempo predeterminado incluyen: la patente de Estados Unidos Nº 3.247.066; patente europea Nº EP 0 408 496; patente de Estados Unidos Nº 4.871.549; patente de Estados Unidos Nº 5.229.131; publicación PCT WO 9918938 y publicación PCT WO 074655. Todas éstas se refieren a sistemas que comprenden un núcleo que se hincha tras absorber un fluido de los alrededores y un recubrimiento que se rompe debido a la presión que ejerce el núcleo que se hincha sobre él. Los documentos de la técnica anterior, tal como la patente de Estados Unidos 3.247.066, patente europea EP 1123700, patente de Estados Unidos 5.260.069, y patente de Estados Unidos Nº 4.871.549 son distintas de la presente invención en que se refieren a formas de dosificación de liberación controlada. En la presente memoria, la dosis del fármaco se divide en múltiples unidades y no hay ningún requisito específico y particular de garantía de que una unidad se rompa en un momento predeterminado de una manera fiable. Estadísticamente, diferentes unidades se rompen en tiempos diferentes y, por lo tanto, proporcionan una liberación controlada del principio activo, en promedio, durante un período de tiempo. En la presente invención, una sola unidad contiene la cantidad total de principio activo y se pretende que se libere como un impulso en el momento predeterminado. Un requisito importante para el uso de estos sistemas en un gran número de pacientes es que el sistema debe liberar el fármaco como un impulso aproximadamente en el momento predeterminado de una manera fiable en la gran cantidad de pacientes a quienes se administra el sistema. Así, la rotura del recubrimiento debe producirse de una manera fiable, el núcleo debe disgregarse de inmediato y, por consiguiente, el fármaco debe liberarse como un impulso de forma fiable. Por ejemplo, si en cinco a diez de cada cien veces los recubrimientos no se abren o se rompen aproximadamente en el momento predeterminado, sino que se rompen en un tiempo significativamente prolongado cuando se someten a ensayo por agitación durante un intervalo de condiciones de agitación y composiciones acuosas, entonces, no se logra la liberación deseada en el tiempo predeterminado de manera fiable. Además, si la liberación previa a la rotura o el tiempo de rotura está influenciado significativamente por cambios en el pH, composición de los fluidos circundantes y las condiciones de agitación, entonces, no se logra la liberación deseada en el tiempo predeterminado de una manera fiable. Además, si se produce la rotura del recubrimiento pero el agente terapéuticamente activo no se libera como un impulso en todas o algunas de las unidades, entonces no se logra la liberación deseada como un impulso en el tiempo predeterminado de una manera fiable. Ciertos documentos de la técnica anterior, tales como WO 99/18938, WO 074655 y EP 0 408 496 no hacen referencia a la fiabilidad de la rotura o la liberación desde un gran número de comprimidos, o a la optimización de las composiciones para obtener la fiabilidad de rotura o fiabilidad de liberación en un gran número de comprimidos. La patente de Estados Unidos Nº 5.229.131 presenta una gran cantidad de datos que dan el porcentaje de comprimidos que se dividen a los 30 min y 60 min y el porcentaje de comprimidos que liberan su contenido a los 60 minutos y 120 minutos en las tablas 12 a 18. Los comprimidos no proporcionan una manera fiable de rotura como la que proporciona la composición de la presente invención, en la cual 36 de un total de 36 comprimidos se rompen dentro de ± 50% del tiempo de rotura del recubrimiento. A pesar de la gran cantidad de enseñanzas de la técnica anterior, no hay sistemas de éxito comercial de una composición de liberación por impulso temporizado que comprende:

a. una composición de núcleo que comprende un agente terapéuticamente activo, un agente que se hincha y, opcionalmente, un compuesto o compuestos solubles en agua para inducir la ósmosis, y

b. una composición de recubrimiento que comprende uno o más polímeros formadores de película, en la que, tras absorber el fluido de los alrededores, el núcleo se hincha y el recubrimiento se rompe para liberar, en un impulso, el agente terapéuticamente activo de una manera fiable, a aproximadamente un tiempo predeterminado después de la administración oral de la composición. Además, no hay una técnica anterior que describa tales composiciones con fiabilidad de rotura en una situación in vivo en la cual los comprimidos se administran a sujetos humanos. La composición de liberación por impulso temporizado de la presente invención tiene estos atributos deseables, de tal manera que el recubrimiento se rompe y se libera el agente terapéuticamente activo como un impulso de una manera fiable a aproximadamente un tiempo predeterminado tras la administración oral de la composición.

Objeto de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de liberación por impulso temporizado que comprende un núcleo hinchable y un recubrimiento, en la que tras absorber el fluido de los alrededores, el núcleo se hincha y el recubrimiento se rompe para liberar, en un impulso, el agente terapéuticamente activo de una manera fiable aproximadamente en un tiempo predeterminado.

Un objeto adicional es proporcionar una composición de liberación por impulso temporizado que funcione de una manera fiable en pacientes humanos. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de liberación por impulso temporizado en la que, tras la administración oral de la composición a sujetos humanos, el recubrimiento se rompe de una manera fiable a aproximadamente un tiempo predeterminado tras la administración oral de la composición.

Descripción resumida de la invención

La presente invención proporciona una composición de liberación por impulso temporizado, según la reivindicación 1.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una composición de liberación por impulso temporizado que comprende:

a. una composición de núcleo que comprende un agente terapéuticamente activo, un agente que se hincha, y, opcionalmente, un compuesto o compuestos solubles en agua para inducir la ósmosis, y

b. una composición de recubrimiento que comprende uno o más polímeros formadores de película, en la que, tras absorber el fluido de los alrededores, el núcleo se hincha y el recubrimiento se rompe para liberar, en un impulso, el agente terapéuticamente activo de una manera fiable, a aproximadamente un tiempo predeterminado, en la que la manera fiable de rotura comprende la rotura de 36 comprimidos de un total de 36 comprimidos a aproximadamente el tiempo predeterminado, cuando se ensaya sometiendo los comprimidos al ensayo de disolución USP usando un medio acuoso a 37 ± 0, 5 º, en un aparato USP Tipo I o Tipo II a unas rpm seleccionadas del intervalo de aproximadamente 50 rpm a aproximadamente 100 rpm. Además, cuando el tiempo predeterminado está en el intervalo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, los 36 de 36 comprimidos se rompen en aproximadamente ± 50% del tiempo predeterminado; y cuando el tiempo predeterminado está en el intervalo de aproximadamente >4 horas a aproximadamente 12 horas, los 36 de los 36 comprimidos se rompen en aproximadamente ± 25% del tiempo predeterminado.

De acuerdo con la presente invención, la composición de liberación por impulso temporizado absorbe fluidos del entorno de uso que hacen que el agente que se hincha en el núcleo se hinche. El agente terapéuticamente activo se libera entonces como un impulso después de que se rompa el recubrimiento de liberación por impulso temporizado bajo la influencia de la presión mecánica ejercida por el hinchamiento del agente o agentes que se hinchan presentes en el núcleo. El tiempo de rotura del recubrimiento puede controlarse mediante la variación de (a) el grado y velocidad de hinchamiento del núcleo; (b) el recubrimiento de la composición de liberación por impulso temporizado, usando diferentes componentes y proporciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición de liberación por impulso temporizado que comprende:

a. una composición de núcleo que comprende un agente terapéuticamente activo, un agente que se hincha seleccionado del grupo que consiste en carboximetil celulosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, y glicolato sódico de almidón y, opcionalmente, un compuesto o compuestos solubles en agua para inducir la ósmosis, y

b. una composición de recubrimiento que comprende uno o más polímeros formadores de película, en la que los polímeros formadores de película en el recubrimiento comprenden una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero soluble en agua, en la que la relación entre polímero insoluble en agua y polímero soluble en agua varía de 6:3 a 9:3; en la que el polímero insoluble en agua es etil celulosa y el polímero soluble en agua es hidroxipropil metil celulosa; en la que el agente que se hincha se hincha considerablemente pero no forma un gel fuerte y está presente en una cantidad suficiente en el núcleo para proporcionar, tras la captación de agua, una presión de hinchamiento por encima de la fuerza de cohesión del recubrimiento que rodea al núcleo, de tal manera que después de absorber el fluido que lo rodea, el núcleo se hincha y se rompe el recubrimiento para liberar, en un impulso, el agente terapéuticamente activo de una manera fiable en aproximadamente un tiempo predeterminado, en la que el tiempo predeterminado está en el intervalo de 1 a 12 horas, en la que la manera fiable de rotura comprende la rotura de 36 comprimidos de un total de 36 comprimidos en el tiempo predeterminado cuando se ensayan sometiendo los comprimidos al ensayo de disolución USP usando un medio acuoso a 37 ± 0, 5 °C, en un aparato USP tipo I o tipo II a un número de rpm seleccionado del intervalo de 50 rpm a 100 rpm.

2. Una composición de liberación por impulso temporizado según la reivindicación 1, en la que tras la administración oral de la composición a sujetos humanos, se rompe el recubrimiento de una manera fiable en un tiempo predeterminado tras la administración oral de la composición.

3. Una composición de liberación por impulso temporizado según la reivindicación 1, en la que el tiempo predeterminado está en el intervalo de 1 hora a 4 horas, y 36 de los 36 comprimidos se rompen dentro de ± 50% del tiempo predeterminado.

4. Una composición de liberación por impulso temporizado según la reivindicación 1, en la que el tiempo predeterminado está en el intervalo de >4 horas a 12 horas, y 36 de los 36 comprimidos se rompen dentro de ± 25% del tiempo predeterminado.

5. Una composición de liberación por impulso temporizado según la reivindicación 4, en la que el núcleo comprende además un agente de absorción.

6. Una composición de liberación por impulso temporizado según la reivindicación 5, en la que el agente de absorción se selecciona entre celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal.

7. Una composición de liberación por impulso temporizado según la reivindicación 6, en la que el núcleo comprende además almidón.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

Literatura diferente de patentes citadas en la descripción

• Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 15 Lippincott Williams and Wilkins, 2000 [0017]