Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica en forma de un comprimido revestido que comprende:

(a) un núcleo en forma de un comprimido que comprende un agente capaz de generar presión interna en elrevestimiento, y

(b) un revestimiento expandible formado aplicando una composición de revestimiento que comprende unpolímero formador de película y uno o más componentes expandibles en el núcleo del comprimido, por lo queel revestimiento expandible forma una película capaz de expandir y mantener su integridad física en el mediogástrico.

Sistema de retención gástrica.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con un nuevo sistema de retención gástrica en forma de un comprimido o una cápsula revestida con un revestimiento expandible, más particularmente, con un revestimiento expandible que comprende un polímero formador de película y un componente expandible.

Antecedentes de la invención

Se preparan sistemas de retención gástrica de diferentes maneras. Los sistemas que son capaces de hincharse y mantenerse en el ambiente gástrico proporcionan una sensación de saciedad y pueden usarse para controlar el apetito y por lo tanto la obesidad.

Otro objeto con una enorme cantidad de trabajo en estos sistemas es el control de suministro de fármacos. El control puede ser espacial, temporal o ambos. Los sistemas de suministro de fármaco controlado suministran fármaco al cuerpo de modo que se establezcan niveles en sangre terapéuticamente eficaces del principio activo y una vez que estos niveles en sangre se consiguen continúan manteniendo niveles constantes en sangre durante tiempos largos suministrando el fármaco al cuerpo a una velocidad lenta. Evitando picos y valles en los niveles en sangre asociados con formas de dosificación convencionales, los sistemas de suministro de fármaco controlados reducen la incidencia de efectos adversos o efectos secundarios. Resulta muy importante que los sistemas de suministro de fármaco controlado reducen la frecuencia de dosificación que conduce a conveniencia del paciente con respecto a dosificación y conformidad con los regímenes de dosificación especificados.

Se sabe generalmente que la velocidad a la que un sistema de suministro de fármaco controlado oral suministra el fármaco a los fluidos gastrointestinales puede no ser la misma que la velocidad a la que libera el fármaco en un fluido acuoso de ensayo debido al pH, composición e intensidad de agitación del fluido gastrointestinal cambian con la localización específica del sistema de suministro de fármaco en el tracto gastrointestinal, es decir, del estómago al colon, estado en ayunas frente a alimentado, tipo y cantidad de alimento ingerido, y también debido a variaciones en estos factores de individuo a individuo. Además, el fármaco puede no absorberse de la misma manera y propensión a medida que se mueve del estómago al colon. Algunos fármacos tienen una “ventana de absorción”, es decir se absorben solamente desde las partes superiores del tracto gastrointestinal, mientras que hay otros cuya absorción del colon no es uniforme o completa. Por lo tanto, la localización del sistema de suministro de fármaco controlado en el tracto gastrointestinal así como la velocidad a la que el sistema de suministro de fármaco controlado se mueve del estómago al colon representa factores importantes que necesitan considerarse en el diseño de un sistema de suministro de fármaco controlado oral. Se sabe por lo tanto por los expertos en la materia que un suministro controlado oral debería diseñarse no solamente con un control sobre la velocidad a la que se libera el fármaco durante el periodo del tiempo de suministro de fármaco (control temporal) sino también un control sobre la localización desde la que se suministra (control espacial) . El control espacial puede conseguirse prolongando el periodo de retención del sistema en el estómago. Los sistemas de retención gástrica también son beneficiosos cuando el fármaco es eficaz localmente en el estómago. Los fármacos absorbidos en la parte superior del tracto gastrointestinal pueden mostrar variabilidad en la absorción debido a variabilidad inter e intra individual en vaciado gástrico y motilidad gastrointestinal. Esta variación de la absorción se aborda parcialmente por un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica y puede abordarse adicionalmente administrando una forma de dosificación que comprende el fármaco de modo que una parte del fármaco esté disponible como liberación inmediata, y una parte esté disponible como liberación prolongada o controlada.

Uno de los enfoques que se ha usado para conseguir control espacial implica aumentar la retención gástrica de sistemas de suministro de fármaco prolongado o controlado usando una composición que contiene polímeros altamente hinchables en mezcla con un agente generador de gas para formar sistemas que son de tamaño grande así como capaces de flotar en fluidos gástricos. Se ha convertido ahora en algo bien reconocido por los particularmente expertos en la materia que los sistemas que contienen polímeros hinchables flotarán instantáneamente en fluidos gástricos debido a que el gas generado y atrapado dentro del sistema reduce la densidad. El hinchamiento hasta un tamaño grande es un factor importante en la retención gástrica del sistema. Los sólidos que tienen un tamaño menor de 5 a 7 mm muestran vaciado gástrico retardado en condiciones de alimentación pero aún pueden vaciarse del estómago debido a que su tamaño es más pequeño que el esfínter pilórico. Incluso los sistemas de flotación de tamaño menor de 5 a 7 mm pueden vaciarse si el paciente está en posición supina. El diámetro pilórico en reposo medio es de aproximadamente 13 + 7 mm y se ha indicado que las formas de dosificación con un tamaño de aproximadamente 12-18 mm de diámetro en su estado expandido generalmente se excluirían del paso del esfínter pilórico. El sistema debería ser capaz de conservar su tamaño en los fluidos gástricos durante periodos largos en condiciones de agitación creadas por motilidad gástrica. Tales sistemas intactos grandes no pueden vaciarse hasta la llegada del complejo motor migratorio interdigestivo al comienzo de la fase interdigestiva. La combinación de aumento de tamaño y flotación da como resultado aumento de la retención gástrica del sistema. La técnica anterior resultante en el actual estado de la técnica se describe a continuación.

(A) Sistemas de suministro de fármaco de matriz flotante de retención gástrica hinchables

La expresión “sistema de suministro de fármaco de matriz flotante de retención gástrica hinchable” en la presente memoria se refiere a sistemas que comprenden un fármaco y un excipiente en mezcla o en una matriz que no está revestida con un revestimiento polimérico o no se sitúa dentro de una envoltura polimérica o una bolsa, y es capaz de hincharse y flotar. Se describe a continuación técnica anterior representativa que ilustra el desarrollo de este tipo de sistemas.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.777.033 (patente 033, fecha de prioridad 11 de junio de 1985) asignada a Teijin Limited, describe una preparación farmacéutica de liberación prolongada oral que comprende un alquil éter inferior de celulosa, ácido poliacrílico o su sal farmacéuticamente aceptable, un fármaco y una cantidad eficaz de agente espumante efervescente. Los comprimidos preparados a partir de la composición sin embargo conservaron aún desventajas importantes porque los comprimidos no permanecieron intactos cuando se sometieron a ensayos de disolución. El comprimido disgregado por lo tanto no consigue o mantiene un tamaño adecuado para larga duración de retención en el estómago. Esta técnica anterior presentó el problema de que si se usa una gran cantidad de agente generador de gas, tal como bicarbonato sódico, para reducir suficientemente la densidad y mantener la densidad reducida durante un periodo de tiempo suficiente para conseguir flotación del sistema, entonces los comprimidos formados a partir del mismo se disgregaron.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.651.985 (patente 985, fecha de prioridad 28 de febrero de 1994) asignada a Bayer AG, reivindica una composición farmacológicamente activa que comprende un compuesto farmacológicamente activo dispersado en una mezcla homogénea al nivel molecular de polivinilpirrolidona y un polímero de ácido metacrílico que tiene un número ácido entre 100 y 1200 mg de KOH/g de sustancia sólida polimérica, y opcionalmente un aditivo formador de gas. Con el uso de aditivo formador de gas, la densidad del sistema se redujo en la generación de gas y los sistemas fueron capaces de flotación en medio acuoso. Los comprimidos no se disgregaron en un medio acuoso y mostraron hinchamiento notable y alta estabilidad dimensional en el estado hinchado. Esta estabilidad dimensional se atribuyó a la matriz no erosionable usada en el sistema. Sin embargo, el sistema usó cantidades relativamente bajas de agente generador de gas en relación con la patente 033, y no se sabe si la estabilidad dimensional del sistema puede mantenerse... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica en forma de un comprimido revestido que comprende:

(a) un núcleo en forma de un comprimido que comprende un agente capaz de generar presión interna en el revestimiento, y

(b) un revestimiento expandible formado aplicando una composición de revestimiento que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expandibles en el núcleo del comprimido, por lo que el revestimiento expandible forma una película capaz de expandir y mantener su integridad física en el medio gástrico.

2. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agente capaz de generar presión interna se selecciona del grupo que comprende agentes generadores de gas, polímeros altamente hinchables, superdisgregantes y mezclas de los mismos.

3. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos.

4. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el o los agentes terapéuticamente activos están presentes en una forma de liberación inmediata y/o en una forma de liberación modificada para proporcionar una dosis de liberación inmediata del o los agentes terapéuticamente activos y/o una dosis de liberación modificada de los mismos o diferentes agente o agentes terapéuticamente activos.

5. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el sistema tiene un tiempo de flotación de menos de 15 minutos, cuando se sitúa en un medio acuoso.

6. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica en forma de una cápsula o comprimido revestido que comprende

(a) un núcleo

(b) un primer revestimiento que comprende un agente capaz de generar presión interna y

(c) un segundo revestimiento que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expandibles en el primer revestimiento, por lo que el segundo revestimiento forma una película capaz de expandirse y mantener su integridad física en el medio gástrico.

7. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos.

8. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica en forma de una cápsula revestida que comprende:

(a) un núcleo en forma de una cápsula, comprendiendo el núcleo un agente capaz de generar presión interna en el revestimiento y

(b) un revestimiento expandible formado aplicando una composición de revestimiento que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expandibles en el núcleo de la cápsula, por lo que el revestimiento expandible forma una película capaz de expandirse y mantener su integridad física en el medio gástrico.

9. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el agente capaz de generar presión interna se selecciona del grupo que comprende agentes generadores de gas, polímeros altamente hinchables, superdisgregantes y mezclas de los mismos.

10. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos.

11. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el o los agentes terapéuticamente activos están presentes en una forma de liberación inmediata y/o en una forma de liberación modificada para proporcionar una dosis de liberación inmediata del o los agentes terapéuticamente activos y/o una dosis de liberación modificada de los mismos o diferentes agente o agentes terapéuticamente activos.

12. Un sistema de suministro de fármaco de retención gástrica de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el sistema es capaz de flotar instantáneamente cuando se sitúa en un medio acuoso.

13. Un procedimiento para preparar un comprimido o cápsula de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende formar un revestimiento expandible en un núcleo de cápsula o comprimido que comprende aplicar al núcleo de cápsula o comprimido, en una forma de polvo seco o suspendida en un vehículo no disolvente, una composición de revestimiento que comprende un polímero formador de película y componentes capaces de expandirse.