Sistema de administración de fármacos orales.

Sistema de suministro de fármacos orales en forma de comprimido recubierto con una o más superficies,

comprendiendo el comprimido recubierto:

(a) un núcleo que comprende:

(i) una composición de ingrediente activo en forma de una capa que comprende al menos un ingrediente activo y un excipiente controlador de velocidad, y

(ii) una composición hinchable en forma de una capa que comprende una sustancia hinchable, presente en una cantidad suficiente para producir la eliminación del recubrimiento en su proximidad inmediata,

(b) un recubrimiento defectuoso rodeando al núcleo, de forma que el recubrimiento permite que el agua penetre en el comprimido, de manera que el núcleo produce la eliminación parcial del recubrimiento de una superficie preseleccionada, en la que la composición hinchable se localiza en la proximidad inmediata de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, y el recubrimiento se elimina de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, pero el recubrimiento no se elimina de al menos una de las superficies.

Sistema de administración de farmacos orales Campo de la invención La presente invención se refiere a un sistema de administración de farmacos orales que comprende un 5 recubrimiento que se elimina de forma fiable total o parcialmente de una o mas superficies preseleccionadas del sistema, al poner en contacto el sistema con un medio acuoso.

Antecedentes de la invención La administración oral de un farmaco proporciona una curva de concentración plasmatica y tiempo de un farmaco o su metabolito activo o inactivo, que se puede modular mediante el diseno del sistema de suministro del farmaco o de su forma de dosificación.

El sistema de suministro del farmaco o las formas de dosificación se han disenado de varias formas, dependiendo de los requisitos de la terapia o de las necesidades del paciente. Por ejemplo, las formulaciones se pueden disenar para que incluyan un recubrimiento a fin de proteger el farmaco del medio o evitar la liberación en la cavidad oral y la interacción del farmaco con las papilas gustativas y, sin embargo, liberar el farmaco instantanea y rapidamente en el est6mago mediante disolución del revestimiento en el fluido gastrico. La liberación instantanea y rapida del farmaco permite el inicio rapido de la acción. Estos sistemas dependen de revestimientos dependientes del pH, que no se disuelven en los fluidos salivares pero se disuelven facilmente en los fluidos gastricos. Sin embargo, no estan disponibles sistemas que dependan de revestimientos dependientes del pH pero puedan realizar la misma función.

Se han usado tradicionalmente sistemas de suministro de farmacos que liberan el farmaco lentamente durante una 20 duración prolongada, para mejorar la terapia mediante:

• Mejora de la adhesión del paciente a los regfmenes de dosificación a traves de la reducción del numero de dosis que el paciente tiene que tomar al día, proporcionando concentraciones plasmaticas efectivas deseadas para la eficacia terapeutica durante la duración de la terapia, por ejemplo a lo largo del día, incluyendo la noche, cuando el paciente esta dormido;

• Reducción de las concentraciones plasmaticas maximas cuando estas llevan asociados efectos secundarios;

• Reducción de los efectos secundarios en terapia crónica mediante la reducción de la fluctuación en las concentraciones plasmaticas observadas tras dosificación multiple de sistemas de liberación rapida convencionales;

• Cuando el farmaco tiene una acción local sobre la mucosa gastrointestinal, extensión de la liberación

espacialmente sobre la totalidad de la mucosa gastrointestinal, ya que el sistema de suministro del farmaco es transportado en la mucosa por la movilidad del tracto gastrointestinal.

Los sistemas de suministro de farmacos estan disenados tambien para liberar el farmaco en un sitio específico en el tracto gastrointestinal, mediante el uso de recubrimientos dependientes del pH que se disuelven en el medio del pH en el sitio gastrointestinal específico. Existe la necesidad de disenar nucleos para tales sistemas recubiertos, en los que los nucleos proporcionan una liberación rapida sin retraso sustancial sobre el sitio o región específico, por ejemplo una liberación iniciada durante un perfodo de 1 minuto a 30 minutos, una vez encontrado el sitio o pH particular. Existe tambien una necesidad de disenar nucleos para tales sistemas recubiertos específicos de sitio, en los que los nucleos estan disenados para proporcionar una liberación controlada sobre la región específica, por ejemplo desde el colon hasta el recto.

Los inventores hemos disenado nuevos sistemas de suministro de farmacos orales de nucleos recubiertos, que utilizan una tecnologfa nueva para eliminar de forma fiable el revestimiento, total o parcialmente, de una o mas superficies preseleccionadas del sistema, al poner en contacto el sistema con un medio acuoso. Esta nueva tecnologfa se puede emplear profesionalmente en cualquiera de los sistemas de suministro de farmacos descritos anteriormente para lograr objetivos específicos de terapia.

45 La patente de Estados Unidos numero 4.839.177 (la patente '177) , describe un sistema para la liberación a velocidad controlada de sustancias activas, que consiste en (a) un nucleo de depósito de una forma geometrica definida, que comprende un material polimerico con un elevado grado de hinchamiento y un material polimerico gelificable, y (b) una plataforma de soporte que consiste en un material polimerico insoluble en fluidos acuosos aplicado al nucleo de depósito, de forma que recubre parcialmente el nucleo de depósito. La marca Geomatix® se 50 refiere a este sistema. La desventaja de este sistema es que la plataforma de soporte rígida puede rajarse o escamarse antes de que la sustancia activa se haya liberado completamente. La patente de Estados Unidos numero 5.422.123 constituye una mejora sobre la patente '177, ya que la plataforma de soporte consiste en sustancias polimericas, que son solubles y/o gelificables lentamente en fluidos acuosos, y plastificantes, de forma que la plataforma de soporte no se raja o escama antes de que el farmaco se haya liberado del nucleo de depósito. Aunque

las patentes describen sistemas en los que el area superficial de liberación se reduce cubriendo dos o mas superficies del nucleo de depósito, en la practica tales sistemas son diffciles de fabricar a escala industrial especialmente sistemas en los que dos superficies laterales y una superficie plana estan recubiertas por la plataforma de soporte-. Por ejemplo, en el ejemplo 2 de la patente '177, las capas de barrera se aplicaron sumergiendo el nucleo en una solución polimerica hasta el borde de su base superior, de forma que queden recubiertas dos caras laterales y una superficie plana del nucleo. En el ejemplo 3 de la patente '177, las capas de barrera se recubrieron sobre las caras laterales del nucleo pulverizando o aplicando a brocha la solución polimerica sobre las caras. Estos metodos, aunque posibles a pequena escala, no son viables ni reproducibles a escala industrial. La patente de Estados Unidos numero 5.650.169 proporciona un comprimido farmaceutico capaz de liberar los ingredientes activos contenido en el mismo en momentos sucesivos, preparandose el comprimido mediante un procedimiento en el que un nucleo de comprimido de tres capas que comprende una primera capa que contiene el farmaco, una capa intermedia de barrera y una tercera capa que contiene el farmaco, se cubren con una pelfcula polimerica impermeable. La primera capa presenta una cubierta abombada, que se elimina por abrasión, permitiendo así el contacto de la superficie erosionada de la primera capa con el medio. La composición de la capa de barrera esta disenada para modular la liberación de la tercera capa del comprimido. Una desventaja importante de este sistema es que requiere la eliminación de la capa con la cubierta abombada por abrasión, para proporcionar un medio de liberación de los componentes del sistema. Esto puede no ser viable a escala industrial. Ademas, si la abrasión no es uniforme, afectara a la liberación de los ingredientes activos.

Las patentes de Estados Unidos 6.720.005 y 6.733.784 se refieren a comprimidos recubiertos que generan plataformas. El comprimido se hidrata y expande despues de tragarlo, de forma que la membrana que cubre el recubrimiento se rompe en su mayoría alrededor de la superficie de la banda central del comprimido, debido al hinchamiento del nucleo, exponiendo así la superficie central del nucleo del comprimido a lfquidos hidratantes y erosivos. Una desventaja del sistema es que el recubrimiento no se elimina de forma fiable de la superficie de la banda central siempre, sino que se puede romper en un punto de rotura diferente. Por tanto, el area superficial de exposición puede variar. Asf mismo, los sistemas muestran un tiempo de retraso de liberación de media hora o mas. En la invención se han sugerido muchas formas del nucleo pero algunas de ellas pueden acentuar los problemas encontrados durante la fabricación del comprimido. Asf mismo, la superficie de la banda central, que queda expuesta una vez se rompe el recubrimiento, tiene el area superficial mfnima y no se exponen otras superficies mas preferidas.

Objeto de la invención Un objeto de la presente invención es disenar un sistema de suministro de farmacos orales recubiertos de forma que el recubrimiento se elimine total o parcialmente de forma fiable de una o mas superficies preseleccionadas del sistema, al entrar en contacto el sistema con un medio acuoso, con la condición adicional de que el recubrimiento no se elimina de al menos una de las superficies.

1. Sistema de suministro de farmacos orales en forma de comprimido recubierto con una o mas superficies, comprendiendo el comprimido recubierto:

(a) un nucleo que comprende:

(i) una composición de ingrediente activo en forma de una capa que comprende al menos un ingrediente activo y un excipiente controlador de velocidad, y

(ii) una composición hinchable en forma de una capa que comprende una sustancia hinchable, presente en una cantidad suficiente para producir la eliminación del recubrimiento en su proximidad inmediata,

(b) un recubrimiento defectuoso rodeando al nucleo, de forma que el recubrimiento permite que el agua penetre en el comprimido, de manera que el nucleo produce la eliminación parcial del recubrimiento de una superficie preseleccionada,

en la que la composición hinchable se localiza en la proximidad inmediata de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, y el recubrimiento se elimina de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, pero el recubrimiento no se elimina de al menos una de las superficies.

2. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, en el que la composición del ingrediente activo esta presente en forma de una o mas capas, y la composición hinchable esta presente en forma de una o mas capas.

3. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 2, en el que el ingrediente activo presente en las diferentes capas puede ser el mismo o diferente.

4. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, en el que la sustancia hinchable se selecciona de un excipiente hinchable, una sustancia productora de gas y sus mezclas.

5. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, en el que la composición hinchable comprende sustancias con efecto de mecha, en una cantidad variable desde 0, 5% hasta 10% en peso de la composición hinchable.

6. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, en el que la composición hinchable comprende osm6genos en una cantidad variable desde 0, 5% hasta 10% en peso de la composición hinchable.

7. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, en el que el recubrimiento es impermeable al ingrediente activo y en el que el recubrimiento tiene un pasadizo en su seno.

8. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, en el que la composición del ingrediente activo comprende una composición de liberación controlada.

9. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, en la que la composición del ingrediente activo se libera sin un retraso sustancial, despues de que el comprimido entre en contacto con el medio acuoso.

10. Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un recubrimiento externo de un polímero dependiente del pH.

11. Un sistema de suministro de farmacos orales en forma de un comprimido recubierto incrustado que tiene una o mas superficies, comprendiendo dicho comprimido recubierto incrustado:

(a) un nucleo que comprende:

(i) una capa de composición de ingrediente activo que comprende al menos un ingrediente activo y un excipiente controlador de velocidad y un excipiente farmaceuticamente aceptable, y

(ii) una composición hinchable incrustada que comprende una sustancia hinchable en una cantidad que, al usarla, es suficiente para romper el recubrimiento en su proximidad inmediata.

(b) un recubrimiento impermeable rodeando al nucleo, que tiene un pasadizo sobre la superficie inmediatamente por encima de la composición hinchable,

en la que el recubrimiento se elimina de las superficies preseleccionadas del comprimido, pero no se elimina de al menos una de las superficies.