Novedosos derivados de imidazolidin-2-ona como moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARMS).

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

R1 es hidrógeno;

R2 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con halógeno y R3 es carboxi,

-C(O)-(C1-4 alcoxi), -C(O)-N(RB)2;

en la que cada RB está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo, a condición de quesi está presente, solo un RB es arilo;

en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientementeseleccionados de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxiC1-4 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil C1-4-amino o di(alquil C1-4)amino;

R4 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituidocon halógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, -C(O)-(alquilo C1-4), -C(O)-(alcoxi C1-4), -C(O)-N(RA)2, -S(O)0-2-(alquilo C1-4), -SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo C1-4), -N(RA)-C(O)(alquilo C1-4 sustituido con halógeno) y arilo;

en la que cada RA está independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-4;

en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientementeseleccionados de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxiC1-4 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil C1-4-amino o di(alquil C1-4)amino;

a es un número entero de 0 a 4;

b es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Novedosos derivados de imidazolidin-2-ona como moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARMS)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos derivados de imidazolidin-2-ona, composiciones farmacéuticas que los contienen y compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones modulados por el receptor de andrógenos. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB) , hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, como anticonceptivo masculino y/o como potenciador del rendimiento masculino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los andrógenos son las hormonas esteroideas anabólicas de los animales, controlando la masa muscular y esquelética, la maduración del aparato reproductor, el desarrollo de características sexuales secundarias y el mantenimiento de la fertilidad en el hombre. En mujeres, la testosterona se convierte en estrógeno en la mayoría de los tejidos diana, pero los propios andrógenos pueden desempeñar una función en la fisiología femenina normal, por ejemplo, en el cerebro. El principal andrógeno encontrado en el suero es la testosterona, y éste es el compuesto eficaz en tejidos tales como los testículos y la pituitaria. En próstata y piel, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) por la acción de 5a-reductasa. La DHT es un andrógeno más potente que la testosterona debido a que se une más fuertemente al receptor de andrógenos.

Al igual que todas las hormonas esteroideas, los andrógenos se unen a un receptor específico dentro de lascélulas de tejidos diana, en este caso el receptor de andrógenos. Éste es un miembro de la familia del factor de transcripción de receptores nucleares. La unión del andrógeno al receptor lo activa y hace que se una a sitios de unión a ADN adyacentes a genes diana. Desde aquí interacciona con proteínas coactivadoras y factores de transcripción básicos para regular la expresión del gen. Así, mediante su receptor, los andrógenos producen cambios en la expresión génica en células. Estos cambios tienen por último lugar consecuencias en la salida metabólica, diferenciación o proliferación de la célula que son visibles en la fisiología del tejido diana.

Aunque durante algún tiempo se han empleado clínicamente moduladores de la función de receptores de andrógenos, tanto los compuestos esteroideos (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J. Clin Endocrinol Metab (2001) , 86, pág. 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001) , 23, pág. 1355-1390) como los no esteroideos (Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6) , pág. 776-784) tienen desventajas significativas relacionadas con sus parámetros farmacológicos, que incluyen ginecomastia, dolor de mama con la palpación y hepatotoxicidad. Además, se han observado interacciones fármaco-fármaco en pacientes que recibieron terapia anticoagulante usando cumarinas. Finalmente, los pacientes con sensibilidades a anilina podrían comprometerse por los metabolitos de antiandrógenos no esteroideos.

Los agonistas y antagonistas no esteroideos del receptor de andrógenos son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos y enfermedades. Más particularmente, los agonistas del receptor de andrógenos podrían emplearse en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo en mujeres, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama y acné. Los antagonistas del receptor de andrógenos podrían emplearse en anticoncepción masculina, potenciamiento del rendimiento masculino, además de en el tratamiento de cáncer, SIDA, caquexia y otros trastornos.

Sin embargo, existe una necesidad de antagonistas no esteroideos de molécula pequeña del receptor de andrógenos. Los presentes inventores describen ahora una serie novedosa de derivados de indol como moduladores del receptor de andrógenos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

en la que: R1 es hidrógeno; R2 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno, y R3 es carboxi, -C (O) - (alcoxi inferior) o -C (O) N (RB) 2; en la que cada RA está independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior; en la que cada RB está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo inferior y arilo a condición de que si está presente, solo un RB es arilo; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil inferior-amino o di (alquil inferior) amino; R4 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil inferior-amino, di (alquil inferior) amino, -C (O) - (alquilo inferior) , -C (O) - (alcoxi inferior) , -C (O) -N (RA) 2, -S (O) 0-2 (alquilo inferior) , -SO2-N (RA) 2, -N (RA) -C (O) - (alquilo inferior) , -N (RA) -C (O) - (alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada RA está independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil inferior-amino o di (alquil inferior) amino; a es un número entero de 0 a 4; b es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La divulgación también proporciona procedimientos para tratar trastornos y afecciones modulados por el receptor de andrógenos en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento.

En una realización preferida, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar un trastorno modulado por receptor de andrógenos seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo, o para anticoncepción masculina, en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) carcinoma de próstata, (b) hiperplasia prostática benigna, (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nerviosa, (f) cáncer de mama, (g) acné, (h) SIDA, (i) caquexia, para (j) anticoncepción masculina, o para (k) potenciamiento del rendimiento masculino, en un sujeto en necesidad del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que a, b, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente. Si los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de andrógenos y son útiles para el tratamiento de carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB) , hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, como anticonceptivo masculino y/o como potenciador del rendimiento masculino.

Compuestos representativos de la presente invención son como se enumeran en la Tabla 1.

TABLA 1

COMPUESTO R1 R2 R3 R4 R5 b

4a H Me CO2Me H F 0

5a H Me CO2H H F 0

4c H Me CO2Me H OMe 0

5c H Me CO2H H OMe 0

6c H Me C (O) NH (4-CN, 3-CF3-fenilo) H OMe 0

6a H Me C (O) NH (4-CN, 3-CF3-fenilo) H ... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

R1 es hidrógeno; R2 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con halógeno y R3 es carboxi, -C (O) - (C1-4 alcoxi) , -C (O) -N (RB) 2; en la que cada RB está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo, a condición de que si está presente, solo un RB es arilo; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil C1-4-amino o di (alquil C1-4) amino; R4 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil C1-4-amino, di (alquil C14) amino, -C (O) - (alquilo C1-4) , -C (O) - (alcoxi C1-4) , -C (O) -N (RA) 2, -S (O) 0-2- (alquilo C1-4) , -SO2-N (RA) 2, -N (RA) -C (O) (alquilo C1-4) , -N (RA) -C (O) (alquilo C1-4 sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada RA está independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-4; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquil C1-4-amino o di (alquil C1-4) amino; a es un número entero de 0 a 4; b es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: fenilamida de ácido 4-metil-2-oxo-1fenil-imidazolidin-4-carboxílico; (4-nitro-3trifluorometil-fenil) -amida de ácido 4-metil-2-oxo-1-fenil-imidazolidin-4carboxílico; (4-ciano-3-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 4-metil-2-oxo-1-fenil-imidazolidin-4-carboxílico; y (4-cloro-3trifluorometil-fenil) -amida de ácido 1- (4-fluoro-fenil) -4-metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxílico.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (4-ciano-3-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 1- (4-fluorofenil) -4 metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxílico.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 1- (4-fluorofenil) -4-metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxílico.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula éster metílico de ácido 4-metil-2-oxo-1-fenil-imidazolidin4-carboxílico.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula éster metílico de ácido 1- (4-ciano-3-trifluorometil-fenil) -4metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxílico.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula ácido 1- (4-ciano-3-trifluorometil-fenil) -4-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

9. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB) , hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, anticoncepción masculina y rendimiento masculino.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en terapia.