Moduladores de receptores 5-HT y métodos de uso de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A está seleccionado entre el grupo que consiste en

R1, R3, R4, y R5 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo,

alquilo, haloalquilo, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1, y -(CR4aR5a)m-G2;

R4a y R5a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo;

G1, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo, donde cada G1 está independientemente sin sustituir osustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo,halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b,-C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2,-N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b),-(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b),cianoalquilo, y haloalquilo.

Moduladores de receptores 5-HT y métodos de uso de los mismos

Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud de patente reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 61/180.569, presentada el 22 de Mayo de 2009.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de decahidropirroloazepina, octahidrooxepinopirrol, dióxido de octahidropirrolotiazepina, decahidrociclohepta[c]pirrol, y octahidrociclohepta[c]pirrol condensados con arilo y heteroarilo, y al uso de estos compuestos en la modulación del receptor 5-HT2c, el receptor 5-HT6 o los receptores tanto 5-HT2C como 5-HT6 en la prevención o tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con la serotonina mediante el uso de dichos compuestos o composiciones que contienen dichos compuestos.

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos útiles como agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2c, antagonistas de 5-HT6 o tanto agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2c como antagonistas de 5-HT6 para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones donde se desea la modulación de 5-HT2c o de 5-HT6 tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, migraña, dolor, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes, disfunción eréctil y otros.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) , un neurotransmisor de monoamina y hormona local, se forma mediante la hidroxilación y la descarboxilación del triptófano. La mayor concentración se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, estando el resto predominantemente presente en las plaquetas y en el Sistema Nervioso Central (SNC) . 5-HT está implicada en una amplia variedad de vías fisiológicas y patofisiológicas. En la periferia, contrae un número de músculos lisos e induce la vasodilatación dependiente del endotelio. En el SNC, se piensa que está implicada en un amplio intervalo de funciones, que incluyen el control del apetito, estado de ánimo, ansiedad, alucinaciones, sueño, vómitos y percepción del dolor.

Las neuronas que segregan 5-HT se denominan serotoninérgicas. La función de 5-HT se ejerce en su interacción con neuronas específicas (serotoninérgicas) . Se han identificado siete tipos de receptores 5-HT: 5-HT1 (con los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F) , 5-HT2 (con los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y5-HT2C) , 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HT5A y 5-HT5B) , 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores están acoplados a proteínas G que influyen en las actividades de la adenilato ciclasa o la fosfolipasa C!.

Las alteraciones en la actividad de los múltiples sistemas de receptores de neurotransmisores (dopamina, serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina) han sido implicados en la manifestación de los síntomas de esquizofrenia. La "Hipótesis de Dopamina en Esquizofrenia" más ampliamente aceptada en sus estados de formas más simples que los síntomas positivos de esta patología se refiere a una hiperactividad funcional del sistema dopaminérgico mesolímbico, mientras que los aspectos negativos y cognitivos se pueden adjudicar a una hipoactividad funcional de las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales. Los antipsicóticos atípicos bloquean la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica, controlando de este modo los síntomas positivos, con poco o ningún efecto en el sistema nigroestriatal, llevando a una inducción menor de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) .

Los síntomas negativos y cognitivos primarios de la esquizofrenia reflejan una disfunción de la corteza frontal ("hipofrontalidad") , que se cree que está inducida por un tono disminuido en el campo de la proyección dopaminérgica mesocortical [Davis KL, Kahn RS, Ko G y Davidson M (1991) . Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatr y ) 148: 1474 -86. Weinberger DR y Berman KF (1996) . Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495 -503]. Los agentes que potencian selectivamente los niveles de dopamina en la corteza tienen el potencial para hacer frente a los síntomas negativos de este trastorno. Los antipsicóticos atípicos no tienen eficacia sólida frente a los componentes negativos y cognitivos del síndrome esquizofrénico.

La sintomatología esquizofrénica se complica adicionalmente por la presencia de los denominados síntomas negativos secundarios y deterioro cognitivo inducidos por fármacos, que son difíciles de distinguir a partir de los síntomas negativos y cognitivos primarios [Remington G y Kapur S (2000) . Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148: 3 -15]. La aparición de los síntomas negativos secundarios no solamente limita la eficacia terapéutica sino que, junto con estos efectos secundarios, también afecta negativamente a la conformidad del paciente.

Por lo tanto, se puede hipotetizar que un nuevo a enfoque mecanicista que bloquea la neurotransmisión

dopaminérgica en el sistema límbico, pero que no afecta a los campos de proyección del cuerpo estriado y de la glándula pituitaria, y que estimula los campos de proyección frontocortical, proporcionaría un tratamiento eficaz para todas las partes de la patología esquizofrénica, incluyendo sus síntomas positivos, negativos y cognitivos. Además, se podría esperar que un compuesto selectivo que está básicamente libre de la farmacología auxiliar que caracteriza a los agentes actuales evite una diversidad de efectos secundarios fuera de objetivo que asedian los tratamientos actuales, tales como los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y el aumento de peso.

El receptor 5-HT2c, denominado anteriormente 5-HT1C, es un receptor acoplado a la proteína G, que se acopla a múltiples sistemas efectores celulares que incluyen las vías de la fosfolipasa C, A y D. Se encuentra principalmente en el cerebro y su distribución es particularmente elevada en el plexo coroideo, donde se asume que controla la producción de fluido cerebroespinal [Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206: 153-156]. También se encontraron niveles muy elevados en la corteza retroesplenial, piriforme y entorrinal, núcleo olfatorio anterior, núcleo septal lateral, núcleo subtalámico, amígdalas, parte subículo y ventral de CA3, habénula lateral, pars compacta de la sustancia negra, varios núcleos del tronco cerebral y toda la materia gris de la médula espinal [Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994) . Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2c receptors. Brain Res Mol Brain Res 23: 163-178]. Una comparación de la distribución del ARNm de 5-HT2c con el de la proteína 5-HT2c en cerebros de mono y de seres humanos ha revelado la localización tanto pre-como postsináptica [Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2c receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H] mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42: 12-26].

Se anticipa que la modulación del receptor 5-HT2c mejorará trastornos tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, déficits cognitivos por esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno bipolar, migraña, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes, disfunción sexual/disfunción eréctil, trastornos del sueño, psoriasis, enfermedad de Parkinson, afecciones y trastornos con dolor, y lesiones en la médula espinal, dejar de fumar, hipertensión ocular y enfermedad de Alzheimer. También se muestra que los moduladores del receptor 5-HT2c son útiles en la modulación de la función de la vejiga, que incluye la prevención o el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Se espera que la modulación del receptor 5-HT6 mediante sustancias adecuadas mejore determinados trastornos que incluyen disfunciones cognitivas, tales como déficit de memoria, cognitivo y de aprendizaje asociados con la enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve, síndrome del trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivo compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A está seleccionado entre el grupo que consiste en R1, R3, R4, y R5 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, haloalquilo, G1, G2, - (CR4aR5a) m-G1, y - (CR4aR5a) m-G2; R4a y R5a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; G1, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo, donde cada G1 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC (O) R1b, -OC (O) N (Rb) (R3b) , -SR1b, -S (O) R2b, -S (O) 2R2b, -S (O) 2N (Rb) (R3b) , -C (O) R1b, -C (O) OR1b, -C (O) N (Rb) (R3b) , -N (Rb) (R3b) , -N (Ra) C (O) R1b, -N (Ra) C (O) O (R1b) , -N (Ra) C (O) N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-NO2, -N (Rb) S (O) 2 (R2b) , - (CR4bR5b) m-OR1b, -C (OH)