Moduladores de la aurora cinasa y método de uso.

Compuesto de f6rmula II:**Fórmula**

O un estereoisOmero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la queAI es N o CR2;

D' es un anillo de heteroarilo condensado en el q u e uno de A2 y A°, independientemente, es N y el otro deA2 y A° es C, y cada uno de A4 y A5, independientemente, es N o CRI, siempre que ambos de A4 y A5 nosean N;

Ll es -0-, -NR4-, -S-, -C(0)-, -5(0)-, -802- o -CR4R4-;

cada RI, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquiloC1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C310, cicloalquenilo C4_10, alquilamino C1_112, dialquilaminoC1_10, alcoxilo Cmo, tioalcoxilo C1-10, -SR9, -0R9, -NR9R9, -C(0)R9, -COOR9, -0C(0)R9, -C(0)C(0)R9,-C(0)NR9R96 -NR6C(0)R9k -NR9C(0)NR9R9, -NR9(COOR9), -0C(0)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2R9,-S(0)2NR9R , -NR9S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2R9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial ocompletamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado par atomos de carbono 1-3heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos Si es triciclico,seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10,alquinilo C2-10, cicloalquilo C340, cicloalquenilo C4_10, alquilamino C1_10, dialquilamino C140, alcoxilo c1,10,tioalcoxilo C1.10 y el anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente sustituido, independientemente,con 1-5 sustituyentes de R9;

R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1_112, alquenilo C2-10, alquinilo C242,cicloalquilo cicloalquenilo C4.10, alquilamino C1-10, dialquilamino C110, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo o-C(0)R9;

cada R3, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo Cl.10, alquenilo C240, alquinilo C2_12, cicloalquilo C10, cicloalquenilo C4.10, alquilamino C1_10, dialquilaminoalcoxilo C142, tioalcoxilo C140 o -C(0)R9;cada R4, independientemente, es H, halo, OH, alcoxilo Cte, NH-alquilo C1-6, CN o alquilo C1-6;R5 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, alquilo C1_12, alquenilo C2-10, alquinilo30 c2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxiloCmo o -C(0)R9;cada uno de R6, y R5, independientemente, es R9;

Moduladores de la aurora cinasa y método de uso La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se dirige a compuestos y composiciones útiles para la modulación de aurora cinasa y a usos y métodos para controlar la proliferación celular y 5 para tratar el cáncer.

El cáncer es una de las enfermedades más exlendidas que padece la humanidad y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos lipos diferentes de cáncer, a lo largo de las úllimas dos décadas, numerosos grupos han invertido una gran canlidad de liempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los Iratamientos y terapias contra el

cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen algún grado considerable de éxito.

A menudo, el cáncer se caracteriza por proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo celular, normalmente provoca la pérdida de la regulación normal de la proliferación celular. Estos genes codifican para diversas proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos, incluyendo fosforilación de proteínas, que conducen a la progresión del ciclo celular y la proliferación celular. Se han identificado diversas proteínas cinasas que desempeñan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilación de proteínas en particular.

Una clase de proleínas que se ha hallado que desempeñan un papel en el ciclo celular y, por lanlo, en la proliferación celular, es la familia de proteínas de la aurora cinasa. Las auroras cinasas son enzimas de la familia de proteínas de serina/treonina cinasa, que desempeñan un papel importante en la fosforilación de proteínas durante la fase mitótica del ciclo celular. Existen tres miembros conocidos de la familia de la aurora cinasa, aurora A, aurora B y aurora C, también denominadas comúnmente aurora 2, aurora 1 y aurora 3, respectivamente.

Se ha esludiado la función específica de cada miembro de la aurora cinasa en el ciclo celular de mamíferos. La aurora A se localiza en el cenlrosoma durante la inlerfase y es importanle para la maduración del centrosoma y para mantener la separación durante el ensamblaje del huso. La aurora B se localiza en el cinetocoro en la fase G2 del 25 ciclo celular hasta la metafase y se vuelve a localizar en el cuerpo intermedio tras la anafase. Se pensó que la aurora C actuaba sólo en la meiosis, pero más recientemente se ha hallado que está relacionada más estrechamente Con la aurora B, mostrando algunas funciones solapantes y patrones de localización similares en la mitosis. Cada aurora cinasa parece compartir una estructura común, incluyendo un dominio catalítico altamente conservado y un dominio N-terminal muy corto que varía en lamaño. (Véase R. Giel y C. Prigent, J. Cell. SCi.,

112:3591-3601 (1999) ) .

Las aurora cinasas parecen ser dianas viables para el tratamiento de cáncer. Las aurora cinasas se sobreexpresan en diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovárico. El gen de aurora A es parte de un amplicón hallado en un subconjunto de lumores de mama, colon, ovárico, hígado, gástrico y pancreático. También se ha hallado que la aurora B se sobreexpresa en la mayoría de tipos de tumor principales. La sobreexpresión de la aurora B en fibroblastos de roedores induce la transformación, lo que sugiere que la aurora B es oncogénica. Más recientemente, se ha asociado la expresión de ARNm de aurora B con ineslabilidad cromosómica en cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Inl. J. Cancer, 92:370-373 (2001 ) ) .

Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición de una o más de las auroras cinasas mediante por partes inhibe la proliferación celular y desencadena la apoplosis en varias lineas celulares lumorales. Particulanmente, se ha hallado que la inhibición de la aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada mediante apoplosis. Por consiguiente, existe un gran interés en encontrar inhibidores de proteínas aurora cinasa.

Por tanto, la inhibición de aurora cinasas se ha considerado como un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes anlicancerosos novedosos. Por ejemplo, el documento WO 04/039774 describe aza-quinazolinonas para el

Iratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documenlo WO 04/037814 describe indazorlnonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora 2 cinasa, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina 2, 6, 9-sustituidos para el tralamiento de cáncer mediante la inhibición de la aurora cinasa, el documento WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri y lelra sustiluidos útiles para el tratamienlo de enfermedades mediadas por la aurora, el documento WO 04/092607 describe cristales úliles para la exploración, diseño y evaluación de compuestos como agonistas o antagonistas de la aurora cinasa y la patente estadounidense n.' 6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de la aurora 2 cinasa.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para la modulación de una o más de las enzimas de aurora cinasa y para el tratamiento de estados y/o enfermedades mediadas por aurora cinasa, 55 incluyendo el cáncer. En una realización de la invención, los compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente mediante la fórmula I

en la que A15y7-8, D', L1, L2, R1 , R3, R68, n y o se definen en el presente documento.

En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmulas 11, II-A, II-B Y 111, que son similares en cuanto a la estructura a la fórmula I anterior. La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de 5 fórmulas I 111, asi como productos intermedios útiles en tales procedimientos.

-

Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de la aurora cinasa y, en particular, actividad inhibidora. Para este fin, la invención proporciona adicionalmente el uso de estos compuestos, como base libre o como forma de sal farmacéutica mente aceptable de los mismos, en la preparación y fabricación de una composición farmacéutica (también denominada en el presente documento "medicamento") para el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de cáncer. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en la fabricación de medicamentos anticancerosos y de medicamentos para atenuar o evitar trastornos mediante la inhibición de la actividad de aurora cinasa. Por ejemplo, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, 11, 11A, II-B o 111 en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización de la invención, compuestos útiles para el tratamiento de aurora cinasa y trastornos relacionados, incluyendo cáncer e inflamación, se definen mediante la fórmula 1:

en la que L2 es -NR4-, A, es N y Aa es N, es decir, compuestos definidos mediante la fórmula 11:

n o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, un hidrato, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que A'

es N o CR';

' ' ' '

D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que uno de A y A, independientemente, es N y el otro de A y A es C, y cada uno de A4 y AS, independientemente, es N o CR' , siempre que ambos de Ay AS, no sean N;

L'

es -0-, _NR4_, -S-, -C (O) -, -S (O) -, -SO, -o -CR4R\ en el que cada R4, independientemente, es H, halo, OH, 5 alcoxilo C'-6, NH-alquilo C'-6, CN o alquilo C'-6

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo C, -, ,

o

alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10, dialquilamino el-10, alcoxilo e1. '0, tioalcoxilo C, _, o, _SR', -OR', -NR'R', -COOR', -OC (O) R', -C (O) C (O) R', -C (O) NR'R', -NR'C (O) R', -NR'C (O) NR'R', -NR' (COOR') , -S (O) , R', -S (O) , R', -S (O) , NR'R', -NR'S (OJ, NR'R', -NR'S (OJ, R' o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico... [Seguir leyendo]

1_ Compuesto de fórmula 11:

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A' es N o CR';

D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que uno de A' y A', independientemente, es N y el otro de A' 4

y A' es C, y cada uno de Ay A5, independientemente, es N o CR', siempre que ambos de A4 y A5 no sean N;

L'

es-0-, _NR4_, -S-, -C (O) -, -S (O) -, -SO, -o -CR4 R\

cada R', independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo el-10, alquenilo e2-10, alquinilo e2-10, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino e1-10, dialquilamino 99999

C, -, o, alcoxilo CHO , tioalcoxilo C, -'O, -SRo , _OR 9, _NR 9R , -C (0) R , -COOR , -OC (0) R , -C (0) C (0) R , _C (0) NR 9.

9. NR C (0) .

9. NR 9C (0) NR R 9, -NR 9 (COOR 'J, _OC (0) NR 9R 9, -S (0J, R 9, -S (0J, R 9, -S (0J, NR 9R', _NR 9S (0J, NR'R 9, -NR 9S (0J, R 9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o 15 completamente ¡nsaturado, monociclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tri cíclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo el-10. alquenilo e2-10, alquinilo e2-l0, cicloalquilo C3-1Q, cicloalquenilo C4-10, alquilamino e1-10, dialquilamino e1-l0, alcoxilo CHO,

tioalcoxilo Cl .l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R 9;

R' es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C, _'O, alquenilo C, -'O, alquinilo C, -'O, cicloaluilo C3-l0, cicloalquenilo C4·l0, alquila mino Cl-l0, dialquilamino Cl.l0, alcoxilo C1-l0, tioalcoxilo Cl·l0 o -C (O) R ;

cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C, _ 10, alquenilo C2 _l0, alquinilo C2_l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4 .l0, alquilamino C1 _10, dialquilamino Cl-10, alcoxilo C, _'O, tioalcoxilo C, -'

cada R4, independientemente, es H, halo, OH, alcoxilo C'-6, NH-alquilo C'-6, CN o alquilo C'-6;

R' es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C, _'O, alquenilo C, -'O, alquinilo 30 C2 .l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4_l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-10, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C, _'O o -C (0) R 9;

cada uno de R6, R7 Y R', independientemente, es R 9;

alternativamente, o bien R6 o bien Re, independientemente, tomados junto con R7 y los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 Ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R ;

alquilo C ' dialquilamino C, _'O, alcoxilo C, -'O, tioalcoxilo C, _'O, SR'o, OR'o, NR4R'o, C (O) R'o, COOR' ,

cada R 9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo,

NR4C (0) R 'o, NR4C (0) NR4R'o, NR\COOR"') , S (OJ, R'o, S (0J, NR4R'o, NR4S (0J, R'o, sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose

dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo el-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_1Q,

cicloalquilo C3-1Q, cicloalquenilo C4-10, alquilamino el-10, dialquilamino el-10, alcoxilo C, _lO, tioalcoxilo e, -10 y

5 el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, NO" NH" OH, oxo, alquilo e'-6, alcoxilo e'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino e'-10, dialquilamino el-10, bencilo o fenilo;

R10 es H, acetilo, alquilo el-10, alquenilo e2-l0, alquinilo C2_1Q, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,

alquilamino el-10, dialquilarnino el-10, alcoxilo el-10, tioalcoxilo el-lO o un sistema de anillos, completamente

saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros,

10 incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el

que cada uno del alquilo Cl-l0, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0,

alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-1O, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos

está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo,

15 eN, NO" NH" OH, oxo, alquilo e'-6, alcoxilo e'-6, cicloalquilo e3-6, alquilamino e'-'0, dialquilamino e'-'0, bencilo o fenilo;

n es 0, 1 Ó 2; y

o es 0, 1 62,

siempre que el compuesto no sea 4-fenil-N- (4- (pirazolo[1 , 5-a[pirimidin-7-il-oxi) fenil) ftalazin-1-amina.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo condensado D' es

en los que R Y n son tal como se definieron en la reivindicación 1; Y

L es -0-, -S-o -NR '-.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo e, -, 0, alquenilo e, -10, alquinilo e'-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino C1-10, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y

el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5

'O

sustituyentes de R, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, eN, NO" NH" OH, oxo, alquilo e'-6, alcoxilo e'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl-l0, dialquilamino C1-10, bencilo o fenilo; y

R7 y R ', tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 6 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido,

independientemente, con 1-4 sustituyentes de R.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A' es N o eR ';

L es -0-, -S-o -NR '-; Y

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirroHdinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R' o, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, alquilo CH;, alcoxilo C, ., ;, cicloalquilo CH, alquilamino C, _'O, dialquilamino C, _' O, bencilo o fenilo; y

R' Y Re, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene fórmula 11:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cuando A1 es N, entonces D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A2 es e, A3 es N y cada uno de A4 y AS, independientemente, es CR' ; o cuando A1 es CR2, entonces D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A2 es N, A3 es e, A4 es N 15 y AS es CR' ;

L' es -0-, -S-o _NR4_;

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C, -' O, alquenilo C2_'O, alquinilo C2.'O, cicloalquilo C, _' O, cicloalquenilo C4_'O, alquilamino C, -'O, dialquilamino C, -' O, alcoxilo C, -' O tioalcoxilo C, _' O, -SR" _OR9, _NR9R9, -C (0) R9, -COOR9, -OC (0) R9, -C (0) C (0) R9,

, ,

_C (0) NR9R9 -NR C (0) R9 -NR9C (0) NR R9, -NR9 (COOR"l, _OC (0) NR9R9, -S (0) , R9, _S (0) , R9, _S (0) , NR9R9, -NR9S (0) 2NR1R9, _NR9S (0) , R9 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico,

seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C, -'O, alquenilo C2-'O, alquinilo C2-1O, cicloalquilo C3-1Q, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C, .1Q, alcoxilo C1 ·1 0, tioalcoxilo C1 .10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9;

R2

es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, N02, NH2, alquilo CH, alquenilo C2";, alquinilo C2";, 30 cicloalquilo C3.0, alquilamino C, ., ;, dialquilamino C, ., ;, alcoxilo C, ., ;, tioalcoxilo C, ., ; o _C (0) R9;

cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, alquilo C, _

0, alquenilo C2-10, alquinilo C2.1O, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-1 0, dialquilamino Cl-1Q,

alcoxilo C, .' O, tioalcoxilo C, -'O o -C (0) R9; R4 es H o alquilo C, ., ;;

R6

es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C, -'O, alquenilo C2-' O, alquinilo C2.' O, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C, _1Q y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5

sustituyentes de R1O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, alquilo C, ., ;, alcoxilo CH, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-1 0, bencilo o fenilo;

cada uno de R7 y R8, independientemente, es R9;

alternativamente, R' y Re, independientemente, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 6 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9; cada R9, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo el-10, alquenilo e2-l0, alquinilo e2-l0, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4.10, aluilamino el-10, dialquilamino C, -, 0, alcoxilo C, -, 0, tioalcoxilo C, -, 0, SRlO, ORlO, NR4RlO, C (O) RlO, COOR' , NR4C (0) RlO, NR4C (0) NR4RlO, NR' (COORlO) , S (O) , RlO, S (0) , NR4RlO, NR4S (0) , RlO, o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C, ., 0, alquenilo C'.10, alquinilo C'_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C'-10, dialquilamino CHO, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl.l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C, -6, alcoxilo C, -6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C'_10, dialquilamino C, -'O, bencilo ° fenilo;

RlO es H, acetilo, alquilo C, _, 0, alquenilo C'.10, alquinilo C'-10, cicloalquilo C3.l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl.l0, dialquilamino C'_10, alcoxilo Cl_'O, tioalcoxilo Cl-l0 o un sistema de anillos, completamente saturado ° parcial o completamente insaturado, monoclclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C'_10, alquenilo C2_'O, alquinilo C2_l0, cicloalquilo C3.l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl.l0, dialquilamino Cl.l0, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C'_10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C, -6, alcoxilo C, -6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C, -, 0, dialquilamino C, -, 0, bencilo O fenilo;

n es O, 1, 2 6 3; y

o es O, 1 Ó 2.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que A' 3

es N y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A' es C, Aes N y cada uno de A4 y AS, independientemente, es CR1;

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-1 , 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 , 2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C, -6, alcoxilo C, -6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl.l0, dialquilamino Cl-l0, bencilo o fenilo; y

R7 Y Re, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 6 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R'.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que A' 3

es CR' y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que A' es N, Aes C, A4 es N y AS es CR' ;

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 , 2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de RlO, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C, -6, alcoxilo C, -6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C, -, 0, dialquilamino C'-'0, bencilo o fenilo; y

R7 Y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R9.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene fórmula 111:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A'

es N o CR';

D' es un anillo de heteroarilo condensado en el que Uno de A ' y A ', independientemente, es N y el otro de A' 4

y A ' es C, y cada uno de A4 y AS, independientemente, es N o CR' , siempre que ambos de Ay AS, independientemente, no sean N;

L' es -0-, -NR\ -So, -C (O) -, -S (O) -, -SO, -o -CR4R\

cada R' , independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo 15 C'-10, alquenilo e2-10, alquinilo e2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilaminoC'-'0, alcoxilo C, ., Og tioalcoxilo C, -, 0, -SRo-OR', -NR'R', -C (O) R', -COOR', -OC (O) R', -C (O) C (O) R',

,

- C (O) NR'R' -NR C (O) R.

9. NR'C (O) NR R', -NR' (COOR'J, -OC (O) NR'R', -S (O) , R', -S (OJ, R', -S (OJ, NR'Ré, -NR'S (OJ, NR R', -NR'S (O) , R' o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente ¡nsaturado, monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tri cíclico de 7-14 20 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C, -, O, alquenilo C'-10, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3.l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo Cl.l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente,

con 1-5 sustituyen tes de R'; R'

es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C'-6, alquenilo C'-6, aluinilo C'-6, cicloalquilo C'-6, alquilamino C'-6, dialquilamino C'-6, alcoxilo C'-6, tioalcoxilo C'-6 o -C (O) R'; cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" alquilo C, ., 0, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl.10,

alcoxilo C, -, 0, tioalcoxilo C'-'0 o -C (O) R';

R4 es H o alquilo C, -6; R6

es un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, inCluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C'-'0, alquenilo C'_10, alquinilo C'.'0, cicloalquilo C3-l0, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino Cl.10, dialquilamino CHO, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R1O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-6, alcoxilo C'-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino Cl-l0, dialquilamino Cl.l0, bencilo o fenilo;

cada R', independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO" NH" acetilo, alquilo Cl-l0, alquenilo C2.l0, alquinilo C2·l0, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-l0, aluilamino Cl-l0, dialquilamino C, ., 0, alcoxilo C, ., 0, tioalcoxilo C'-'0, SR1O, OR1O, NR4R'O, C (O) R'O, COOR' , C (0) NR4R'O,

9.

10.

11.

1O'1O' 1O' '

NR'C (0) R, NR C (0) NR'R, NR (COOR'0) , S (0J, R, S (OJ, NR 'R'O, NR S (OJ, R'O, NR S (OJ, NR'R'O o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monociclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico 0 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C, -, 0, alquenilo C'.10, alquinilo C'·10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-1Q, aJquiJamino e' .10, dialquilamino e1-l0, alcoxilo e1-l0, tioalcoxilo e'-10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5

1O

sustituyentes de R, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo CH;, alcoxilo CH;, cicloalquilo C3-6, alquilamino el-10, dialquilamino e1-10, bencilo o fenilo;

R10

es H, acetilo, alquilo CHQ, alquenilo e2-l0, alquinilo e2-l0, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4.10, alquilamino e'-10, dialquilamino el-10, alcoxilo Cl-l0, tioalcoxilo C1-l0 o un sistema de anillos, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, seleccionándose dichos heteroátomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo CHO, alquenilo C2-l0, alquinilo C2-l0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-l0, alquilamino C1-10, dialquilamino Cl-l0, alcoxilo C1-l0, tioalcoxilo Cl-l0 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 -5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C'-o, aleoxilo CH;, cicloalquilo C, .." alquilamino C" '0, dialquilamino C, ., 0, bencilo o fenilo;

n es O, 1, 2 ó 3;

o es O, 1 Ó 2; Y

p es O, 1 Ó 2.

l

Compuesto seún la reivindicación 8, en el que Aes N y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el

'

que A ' es C, A es N y cada uno de A y AS, independientemente, es CR '; y

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-1 , 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1, 2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R'O, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo CH;, alcoxilo CH;, cicloalquilo CH, alquilamino Cl.l0, dialquilamino Cl-l0, bencilo o fenilo.

Compuesto seún la reivindicación 8, en el que A' es CR ' y D' es un anillo de heteroarilo condensado en el

'

que A ' es N, A es C, A es N y AS es CR '; y

R6

es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, hexahidropirrolo[1 , 2-a]pirazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes 'O

de R, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO" NH" OH, oxo, alquilo C, -6, alcoxilo C'-o, cicloalquilo CH, alquilamino C1-l0, dialquilamino Cl-10, bencilo o fenilo.

Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de 4- (5-cloro-2-pi ridinil) -N- (4- (pi razolo[1 , 5-a]pi rimidin-7 -iltio ) fenil) -1-ftalazinamina;

4. (5-metil-2-piridinil) -N- ( 4- (pirazolo[1 , 5-a]piri midin-7 -iltio ) fenil) -1-ftalazinamina;

4. (4-clorofenil) -N- ( 4-«2-ciclopropilpi razolo