Métodos para el tratamiento de trastornos celulares proliferativos.

Uno o más reovirus para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero,

en el que el trastornose caracteriza por células proliferativas que presentan fosforilación MAPK constitutiva, en donde el(los) reovirus seva(n) a administrar a las células proliferativas en dicho mamífero en condiciones que dan como resultado la lisissustancial de las células proliferativas

Métodos para el tratamiento de trastornos celulares proliferativos La presente invención se refiere a uno o más reovirus para uso en el tratamiento de trastornos celulares proliferativos, y particularmente trastornos celulares proliferativos en donde las células proliferativas presentan fosforilación constitutiva de MAPK, en mamíferos. En particular, el uso incluye el tratamiento con reovirus de mamíferos para tratar los trastornos proliferativos que incluyen tumores de mama, un subconjunto de tumores en los no se cree que la mutación del gen ras juegue un papel significativo.

Referencias Las siguientes publicaciones, solicitudes de patente y patentes se citan en esta solicitud:

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Estado de la Técnica

La proliferación celular normal está regulada por un equilibrio entre proto-oncogenes promotores del crecimiento y genes de supresión tumoral que inhiben el crecimiento. La tumorigénesis puede estar causada por alteraciones genéticas en el genoma que provocan la mutación de esos elementos celulares que gobiernan la interpretación de señales celulares, tales como la potenciación de la actividad de los proto-oncogenes o la inactivación de la supresión tumoral. Se cree que la interpretación de estas señales finalmente influye en el crecimiento y la diferenciación de una célula, y que la mala interpretación de estas señales puede provocar crecimiento neoplásico (neoplasia) .

Se cree que la alteración genética del proto-oncogén Ras contribuye en aproximadamente el 30% de todos los tumores humanos (Wiessmuller, L. y Wittinghofer, F. (1994) , Cellular Signaling 6 (3) :247-267; Barbacid, M. (1987) A Rev. Biochem. 56, 779-827) . El papel que desempeña Ras en la patogénesis de tumores humanos es específico del tipo de tumor. Se hayan mutaciones activadoras en el propio Ras en la mayoría de los tipos de malignidades humanas, y están altamente representadas en el cáncer pancreático (80%) , carcinomas colorrectales esporádicos (40-50%) , adenocarcinomas pulmonares humanos (15-24%) , tumores de la tiroides (50%) y leucemia mieloide (30%) (Millis, NE et al. (1995) Cancer Res. 55:1444; Chaubert, P. et al (1994) , Am. J. Path. 144:767; Bos, J. (1989) Cancer Res. 49:4682) . La activación de Ras también está demostrada por elementos de señalización mitogénica cadena arriba, notablemente por receptores de tirosina quinasa (RTK) . Estos elementos cadena arriba, si se amplifican o sobre-expresan, finalmente provocan una elevada actividad Ras por la actividad de transducción de señales de Ras. Ejemplos de esto incluyen la sobre-expresión de PDGFR en ciertas formas de glioblastomas, así como en c-erbB2/neu en cáncer de mama (Levitzki, A. (1994) Eur. J. Biochem. 226:1; Janes, P.W., et al. (1994) Oncogene 9:3601; Bos, J. (1989) Cancer Res. 49:4682) .

Los métodos actuales de tratamiento de la neoplasia incluyen cirugía, quimioterapia y radiación. La cirugía se usa típicamente como tratamiento principal para fases tempranas del cáncer; sin embargo, muchos tumores no pueden eliminarse completamente por medios quirúrgicos. Además, el crecimiento metastásico de neoplasmas puede evitar la cura completa del cáncer por cirugía. La quimioterapia implica la administración de compuestos que tienen actividad antitumoral, tales como agentes alquilantes, antimetabolitos, y antibióticos antitumorales. La eficacia de la quimioterapia a menudo está limitada por graves efectos secundarios, incluyendo náuseas y vómitos, depresión de la médula ósea, daño renal, y depresión del sistema nervioso central. La radioterapia depende de la mayor capacidad de las células normales, en contraste con las células neoplásicas, de repararse a sí mismas después del tratamiento con radiación. La radioterapia no puede usarse para tratar muchos neoplasmas, sin embargo, a causa de la sensibilidad del tejido que rodea el tumor. Además, ciertos tumores han mostrado resistencia a la radioterapia y ésta puede depender del estado oncogén o anti-oncogén de la célula (Lee. J.M. et al. (1993) PNAS 90:5742-5746; Lowe. S.W. et al. (1994) Science, 266:807-810; Raybaud-Diogene. H. et al. (1997) J. Clin. Oncology, 15 (3) : 10301038) .

El cáncer de mama es el cáncer casi más común y temido en las mujeres con una estimación de que una de cada ocho mujeres americanas lo van a desarrollar a lo largo de su vida (NCI-SEER, 1998) . Aunque ha habido tremendos logros en el tratamiento de cáncer de mama que han permitido un índice de mortalidad estable de cara al índice crecimiento de incidencia, la mayoría de estos avances pueden atribuirse a métodos de detección temprana mejorada y no a nuevas estrategias de tratamiento. El hecho de que haya pocos avances en el tratamiento real de esta afección demanda que se explore el desarrollo de estrategias de tratamiento no convencionales.

Nunca en la historia de la biología del cáncer ha habido un periodo más prometedor en el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de cáncer de mama. Muchos de estos agentes terapéuticos están dirigidos a receptores específicos que se sobre-expresan en subconjuntos de este cáncer, y ahora están encontrado algo de usó clínico. Quizá una de estas nuevas terapias más prometedoras es el uso de anticuerpos dirigidos al receptor HER2 que frecuentemente se sobre-expresa en cáncer de mama. Los resultados del uso de estos anticuerpos monoclonales dirigidos a los restos extracelulares de este receptor de factor de... [Seguir leyendo]

1.Uno o más reovirus para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero, en el que el trastorno se caracteriza por células proliferativas que presentan fosforilación MAPK constitutiva, en donde el (los) reovirus se va (n) a administrar a las células proliferativas en dicho mamífero en condiciones que dan como resultado la lisissustancial de las células proliferativas.

2. El uno o más reovirus según se reivindica en la reivindicación 1, para uso en combinación con un agente quimioterapéutico, un agente inmunosupresor o anticuerpos anti anti-retrovirales.

3. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en las reivindicaciones 1 ó 2, que se selecciona (n) del grupo que consiste en un reovirus de mamífero, un reovirus aviar, opcionalmente en donde el reovirus de mamífero es un reovirus humano, opcionalmente en donde el reovirus humano se selecciona del grupo que consiste en reovirus serotipo 1, reovirus serotipo 2 y reovirus serotipo 3.

4. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde se va a administrar más de un tipo o más de una cepa de reovirus.

5. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el trastorno proliferativo es un neoplasma o neurofibromatosis, opcionalmente en donde el neoplasma es metastásico.

6. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en la reivindicación 5, en donde el (los) reovirus se va (n) aadministrar mediante inyección en o cerca del neoplasma sólido.

7. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el (los) reovirus (es) se va (n) a administrar intravenosamente o intraperitonealmente al mamífero.

8. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el (los) reovirus se trata (n) con una proteasa antes de la administración, se inmunoprotege (n) o se encapsula (n) en un micelio.

9. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde sevan a administrar aproximadamente 1 a 1015 unidades formadoras de placa de reovirus/kg peso corporal.

10. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el (los) reovirus se va (n) a administrar en una sola dosis o en más de una dosis.

11. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en la reivindicación 5, en donde el tratamiento es en un sitioen el que se ha eliminado quirúrgicamente sustancialmente todo el neoplasma.

12. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en la reivindicación 1, en donde el reovirus es un reovirus recombinante.

13. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en la reivindicación 12, en donde el reovirus recombinante esde dos o más cepas de reovirus, opcionalmente en donde dos o más cepas de reovirus se seleccionan del grupo que consiste en la cepa Dearing, cepa Abney, cepa Jones y cepa Lang.

14. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en la reivindicación 12, en donde el reovirus recombinante se genera por co-infección de células de mamífero con diferentes subtipos de reovirus o en donde el reovirus recombinante es el resultado del reordenamiento de reovirus seleccionados del grupo que consiste en reovirus serotipo 1, reovirus serotipo 2 y reovirus serotipo 3.

15. El uno o más reovirus para uso según se reivindica en la reivindicación 12, en donde el reovirus recombinante comprende secuencias que codifican una variante que se produce de forma natural de proteína de cabra o secuencias que codifican proteína de cabra mutada.