Virus oncolíticos como agentes para la caracterización fenotípica de neoplasmas.

Un kit para diagnosticar un neoplasma por fenotipo que comprende al menos dos virus oncolíticos,

en el que cadavirus oncolítico se replica selectivamente en las células neoplásicas que tienen un fenotipo seleccionado del grupoque consiste en activación de la ruta ras, resistencia a interferón, deficiencia de p53 y deficiencia de Rb y en el quecada uno de los virus oncolíticos se replica selectivamente en células neoplásicas que tienen un fenotipo diferenteseleccionado del grupo que consiste en activación de la ruta ras, resistencia a interferón, deficiencia de p53 ydeficiencia de Rb.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07021569.

Solicitante: ONCOLYTICS BIOTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: SUITE 210 1167 KENSINGTON CRESCENT N. W. CALGARY, AB T2N 1X7 CANADA.

Inventor/es: COFFEY, MATTHEW, C., THOMPSON, BRADLEY, G..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K35/76 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Virus; Partículas subvirales; Bacteriófagos.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C12Q1/02 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen microorganismos vivos.
  • C12Q1/04 C12Q 1/00 […] › Determinación de la presencia o del tipo de microorganismo; Empleo de medios selectivos para la investigación o análisis de antibióticos o bactericidas; Composiciones para este fin que contienen un indicador químico.
  • C12Q1/68 C12Q 1/00 […] › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • C12Q1/70 C12Q 1/00 […] › en los que intervienen virus o bacteriófagos.
  • G01N33/574 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.

PDF original: ES-2385845_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Virus oncolíticos como agentes para la caracterización fenotípica de neoplasmas Esta invención se refiere a kits para detectar la causa subyacente de tumores, particularmente al uso de reovirus en el diagnóstico de tumores activados por ras. Además, también pueden usarse otros virus oncolíticos con diferentes selectividades en el diagnóstico de tipos particulares de tumores.

REFERENCIAS

Patente U.S. No. 6.136.307. WO 94/18992, publicado el 1 de septiembre, 1994. Bischoff JR. et al., "An Adenovirus Mutant that Replicates Selectively in p53-Deficient Human Tumor", Science 274 (5286) : 373-376 (1996) . Bos, J, "ras oncogenes in human cancer: a review", Cancer Res. 49: 4682-4689 (1989) . Campbell, S.L. et al., "Increasing complexity of Ras signaling", Oncogene 17: 1395-1413 (1998) . Chandron y Nibert, "Protease cleavage of reovirus capsid protein mu1 and mu1C is blocked by alkyl sulfate detergents, yielding a new type of infectious subvirion particle", J. of Virology 72 (1) : 467-75 (1998) . Chang et al., J. Virol. 69: 6605-6608 (1995) . Chang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89: 4825-4829 (1992) . Chang et al., Virol. 194: 537-547 (1993) . Fueyo, J., et al., "A Mutant Oncolytic Adenovirus Targeting the Rb Pathway Produces Anti-Glioma Effect in Vivo", Oncogene 19 (1) : 2-12 (2000) .

Gutkind, J.S., "The pathways connecting G protein-coupled receptors to the nucleus through divergent mitogenactivated protein kinase cascades", J Biol Chem. 273: 1839-1842 (1998) . Kawagishi-Kobayashi, M. et al., Mol. Cell. Biol. 17: 4146-4158 (1997) . Nemunaitis, J., "Oncolytic viruses", J. Invest. New Drugs 17: 375-386 (1999) . Nibert, M.L., Schiff, L.A., y Fields, B.N., "Reoviruses and their replication", páginas 1557-96 en Virology (Fields et al., 3ª Edición) , Lippencott-Raven Press, 1996. Romano et al., Mol. Cell. Bio. 18 (12) : 7304-7316 (1998) . Sharp et al., Virology 250: 302-315 (1998) . Smith, R.E., et al., "Polypeptide components of virions, top component and cores of reovirus type 3", Virology, 39:

791-800 (1969) . Smith, C.A. et al., "Correlations among p53, Her-2/neu, and ras overexpression and aneuploidy by multiparameter flow cytometr y in human breast cancer: evidence for a common phenotypic evolutionar y pattern in infiltrating ductal carcinomas", Clin Cancer Res. 6 (1) : 112-26 (2000) . Ring, C.J.A., "Cytolytic viruses as potential anti-cancer agentes", J. of Gen. Virology 83 (3) : 491-502 (2002) . Con los desarrollos recientes en el campo de la oncología y la biología celular, los investigadores han sido capaces de comenzar programas de desarrollo de fármacos que tienen específicamente como diana la causa subyacente del cáncer, particularmente si la causa es la deficiencia o mutación de productos génicos específicos. Por lo tanto, si los médicos tienen las herramientas para determinar la causa del cáncer para cada paciente con cáncer, puede elegirse un régimen de tratamiento que está personalizado para la causa específica con una eficacia optimizada.

C.J.A. Ring describe el uso de virus citolíticos para tratar el cáncer.

El oncogén ras es el responsable de un gran número de tumores. Las mutaciones activadoras del gen ras en sí mismo aparecen en aproximadamente el 30% de todos los tumores humanos (Bos, J.L., 1989) , principalmente en los carcinomas pancreático (90%) , colorrectal esporádico (50%) y de pulmón (40%) , así como en la leucemia mieloide (30%) . Además de las mutaciones del gen ras en sí mismo, la activación de los factores aguas arriba o abajo de ras en la ruta ras también están asociadas con tumores. Por ejemplo, la sobreexpresión de HER2/Neu/ErbB2 o del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) es común en el cáncer de mama (25-30%) y la sobreexpresión del receptor del factor decrecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o del receptor de EGF es frecuente en gliomas y glioblastomas (40-50%) . Se sabe que tanto el receptor de EGF como el receptor de PDGF activan ras después de unirse a su respectivo ligando y v-erbB codifica un receptor activado constitutivamente que carece del dominio extracelular. Conjuntamente, se cree que la mutación directa del oncogén ras o un elemento aguas arriba en la ruta ras se produce en aproximadamente dos tercios de todos los tumores.

Dado el papel significativo de la ruta ras en la tumorogénesis, es deseable poder determinar si un tumor está asociado con la activación de la ruta ras de manera que pueda desarrollarse un régimen de tratamiento personalizado específicamente. Antes de la presente invención, sin embargo, no ha habido un método simple y sensible para diagnosticar la asociación de un cáncer con la ruta ras. Aunque las mutaciones en el gen estructural ras pueden detectarse con una alta sensibilidad por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) , hay muchos otros factores en la ruta ras que pueden ser la causa de la alta actividad de ras, tales como mutaciones en las secuencias que flanquean el gen ras que dan lugar a un nivel de expresión anormalmente alto del producto génico ras, mutaciones en los genes estructurales de un factor aguas arriba o abajo de ras en la ruta ras o mutaciones reguladoras que afectan los niveles de expresión de estos factores aguas arriba o abajo. Por lo tanto, la PCR para el gen ras no identifica de manera precisa todos los cánceres asociados con la activación de la ruta ras. Todavía existe la necesidad de un método simple y preciso para diagnosticar los tumores activados por ras.

Resumen de la invención

La invención es su forma más amplia se define por la reivindicación independiente 1:

Un kit para diagnosticar un neoplasma por fenotipo que comprende al menos dos virus oncolíticos, en el que cada virus oncolítico se replica selectivamente en las células neoplásicas que tienen un fenotipo seleccionado del grupo que consiste en activación de la ruta ras, resistencia a interferón, deficiencia de p53 y deficiencia de Rb y en el que cada uno de los virus oncolíticos se replica selectivamente en células neoplásicas que tienen un fenotipo diferente seleccionado del grupo que consiste en activación de la ruta ras, resistencia a interferón, deficiencia de p53 y deficiencia de Rb.

Las realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes 2-15.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un kit para diagnosticar neoplasmas que tienen fenotipos particulares, particularmente neoplasmas mediados por una actividad anormalmente alta de la ruta ras, usando reovirus u otros virus oncolíticos similares. El reovirus no se replica en las células normales. Sin embargo, el reovirus se replica selectivamente en las células con una ruta ras activada, lo que da lugar a la muerte de estas células. La ruta ras en estas células puede estar activada debido a mutaciones del gen estructural ras o anormalidades de cualquier otro factor en la ruta ras que da lugar a la activación de la ruta. Por lo tanto, una célula que se vuelve neoplásica debido, al menos en parte, a actividades elevadas en la ruta ras puede diagnosticarse por su susceptibilidad a la replicación de reovirus.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un kit para diagnosticar un neoplasma por fenotipo que comprende al menos dos virus oncolíticos, en el que cada virus oncolítico se replica selectivamente en las células neoplásicas que tienen un fenotipo seleccionado del grupo que consiste en activación de la ruta ras, resistencia a interferón, deficiencia de p53 y deficiencia de Rb y en el que cada uno de los virus oncolíticos se replica selectivamente en las células neoplásicas que tienen un fenotipo diferente, en el que los virus oncolíticos se seleccionan del grupo que consiste en reovirus, virus de la estomatitis vesicular (VSV) , ONYX-015, Delta24, adenovirus mutados en la región VA1, virus de vaccinia mutados en la región K3L y/o E3L, virus parapoxvirus orf mutados en el gen OV20.0L, virus de influenza mutados en el gen NS-1 y virus del herpes mutados en el gen Y134.5.

En la presente invención puede usarse cualquier reovirus capaz de replicarse en células activadas por ras, por ejemplo, un reovirus de mamífero o un reovirus aviar. El reovirus de mamífero es preferiblemente un reovirus de serotipo 3 y más preferiblemente un reovirus de la cepa Dearing.

El neoplasma puede seleccionarse del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer adrenal, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer hematopoyético y cáncer del sistema nervioso central y periférico.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un kit para diagnosticar un neoplasma por fenotipo que comprende al menos dos virus oncolíticos, en el que cada virus oncolítico se replica selectivamente en las células neoplásicas que tienen un fenotipo seleccionado del grupo que consiste en activación de la ruta ras, resistencia a interferón, deficiencia de p53 y deficiencia de Rb y en el que cada uno de los virus oncolíticos se replica selectivamente en células neoplásicas que tienen un fenotipo diferente seleccionado del grupo que consiste en activación de la ruta ras, resistencia a interferón, deficiencia de p53 y deficiencia de Rb.

2. El kit de la reivindicación 1, en el que los virus oncolíticos se seleccionan del grupo que consiste en reovirus, virus de la estomatitis vesicular (VSV) , ONYX-015, Delta24, adenovirus mutados en la región VA1, virus de vaccinia mutados en la región K3L y/o E3L, virus parapoxvirus orf mutados en el gen OV20.0L, virus de influenza mutados en el gen NS-1 y virus del herpes mutados en el gen Y134.5.

3. El kit de la reivindicación 1, en el que los virus oncolíticos se seleccionan del grupo que consiste en reovirus, VSV, ONYX-015 y Delta24.

4. El kit de la reivindicación 2, en el que el reovirus es un reovirus de mamíferos.

5. El kit de la reivindicación 4, en el que el reovirus de mamíferos es un reovirus de serotipo 3.

6. El kit de la reivindicación 5, en el que el reovirus de serotipo 3 es un reovirus de la cepa Dearing.

7. El kit de la reivindicación 2, en el que el reovirus es un reovirus aviar.

8. El kit de la reivindicación 1, que comprende además un medio para detectar la replicación de los virus.

9. El kit de la reivindicación 8, en el que el medio de detección es una pareja de cebadores específicos para el ácido nucleico del virus.

10. El kit de la reivindicación 9, que comprende además reactivos para PCR.

11. El kit de la reivindicación 8, en el que el medio de detección es un anticuerpo específico para una proteína del virus.

12. El kit de la reivindicación 11, que comprende además un anticuerpo secundario.

13. El kit de la reivindicación 8, que comprende además portaobjetos adecuados para observar la morfología de las células infectadas con un microscopio.

14. El kit de la reivindicación 8, que comprende además agentes de tinción adecuados para observar la morfología de las células infectadas con un microscopio.

15. El kit de la reivindicación 8, que comprende además medios de cultivo de virus y células que se usan para determinar la titulación del virus.

 

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