Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena.

El uso de un compuesto de carboxamida heterocíclico seleccionado del grupo que consiste enpiridinocarboxamidas,

quinolinacarboxamidas, isoquinolinacarboxamidas, cinolinacarboxamidas, y betacarbolinacarboxamidasque inhiben el factor inducible por hipoxia (HIF) de la actividad de la enzima prolil hidroxilasaen la fabricación de un medicamento para aumentar la eritropoyetina endógena en la prevención, el pre-tratamiento,o el tratamiento de la anemia.

Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a medicamentos para aumentar la eritropoyetina endógena en la prevención, el pre-tratamiento o el tratamiento de la anemia, así como a compuestos que pueden ser utilizados en los métodos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La eritropoyetina (EPO) , una hormona natural, estimula la producción de glóbulos rojos (eritrocitos) , que transportan oxígeno por todo el cuerpo. La EPO la segregan habitualmente los riñones, y la EPO endógena se incrementa bajo condiciones de oxígeno reducido (hipoxia) . Todos los tipos de anemia se caracterizan por la reducción de la capacidad de la sangre para transportar el oxígeno, y por lo tanto se asocian con signos y síntomas similares, como la palidez de la piel y de las membranas mucosas, debilidad, mareos, fatiga fácil, y somnolencia, lo que lleva a una disminución de la calidad de vida. Los pacientes con casos graves de anemia muestran dificultad para respirar y anomalías cardíacas. La anemia se asocia habitualmente a una condición en la que la sangre es deficiente en glóbulos rojos o en hemoglobina.

Las causas más comunes de la anemia son las deficiencias de hierro, vitamina B12, Y ácido fólico. La anemia también puede desarrollarse en asociación con enfermedades crónicas, por ejemplo, en trastornos inflamatorios, incluyendo trastornos con la consiguiente supresión inflamatoria de la médula ósea, etc. La anemia puede estar causada por la pérdida de sangre, por ejemplo, debido a accidentes, cirugías, o hemorragia gastrointestinal provocada por medicamentos como la aspirina y el ibuprofeno. La pérdida excesiva de sangre también se puede observar en las mujeres con períodos menstruales abundantes, y en personas con úlceras estomacales, úlceras duodenales, hemorroides, o cáncer de estómago o de intestino grueso.

Varias condiciones pueden causar la destrucción de los eritrocitos (hemólisis) , lo que conduce a la anemia. Por ejemplo, las reacciones de tipo alérgico a las toxinas bacterianas y diversos agentes químicos como las sulfonamidas y benceno pueden causar hemólisis. La anemia hemolítica está a menudo causada por la intoxicación química, parásitos, infección o anemia de células falciformes. Además, hay situaciones inusuales en las que el cuerpo produce anticuerpos contra sus propios eritrocitos, dando como resultado la hemólisis. Cualquier enfermedad

o lesión en la médula ósea puede causar anemia, ya que el tejido es el sitio de la eritropoyesis, es decir, la síntesis de eritrocitos. La irradiación, la enfermedad, o diversos agentes químicos también pueden causar la destrucción de la médula ósea, produciendo anemia aplástica. Los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia suelen tener anemia aplásica. La anemia también se asocia con la disfunción renal, la gravedad de la anemia se correlaciona en gran medida con el grado de la disfunción. La mayoría de los pacientes con insuficiencia renal sometidos a diálisis sufren de anemia crónica.

Además producirse en el riñón, la eritropoyetina es producida por los astrocitos y las neuronas en el sistema nervioso central (SNC) , y la EPO y sus receptores se expresan en los capilares de la interfaz cerebro-periférica. Por otra parte, la EPO administrada de manera sistémica cruza la barrera sangre-cerebro y reduce la pérdida de células neuronales en respuesta a la isquemia cerebral y de médula espinal, trauma mecánico, epilepsia, excitotoxinas, y neuroinflamación. (Sakanaka (1998) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 95:4635-4640; Celik et al. (2002) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 99:2258-2263; Brines et al. (2000) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 97:10526-10531; Calapai et al. (2000) Eur. J. Pharmacol 401:349-356; y Siren et al. (2001) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 98:4044-404.)

A finales de 1980, Amgen presentó una EPO de ingeniería genética para el tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica. La EPO también se administra a pacientes con cáncer sometidos a radiación y/o quimioterapia, disminuyendo la necesidad de transfusiones de sangre. La EPO se utiliza para tratar la anemia asociada con la infección por el VIH o la terapia de azidotimidina (AZT) . Aunque el mercado para la terapia de EPO está aumentando, las ventas futuras se ven afectadas negativamente por el alto coste del producto. Además, la terapia de EPO recombinante requiere la administración intravenosa de EPO de una a tres veces por semana durante un máximo de doce semanas, un régimen de tratamiento que limita la autoadministración y supone un inconveniente para el paciente. Además, la EPO sérica humana muestra heterogeneidad de tamaño debido a la glicosilación extensa y variada que no se reproduce en ninguna EPO humana recombinante.

DE-A-100 10 423, DE-A-100 10 425, DE-A-100 10 426, DE-A-100 10 430 describen derivados de dihidropiridazinona para la prevención y/o tratamiento de la anemia. Los compuestos se describen como sensibilizadores de eritropoyetina.

Debido a las deficiencias en la producción y el uso actual de la EPO recombinante, sigue habiendo una necesidad de métodos y compuestos eficaces en el tratamiento de condiciones asociadas con la eritropoyetina como la anemia, incluyendo la anemia asociada con la diabetes, úlceras, insuficiencia renal, cáncer, infección, diálisis, cirugía y quimioterapia. De manera específica, existe una necesidad en la técnica de métodos y compuestos que aumentan la eritropoyetina endógena.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a medicamentos para aumentar la eritropoyetina endógena. De manera particular, la invención proporciona el uso de un compuesto heterocíclico de carboxamida seleccionado del grupo consistente en piridinocarboxamidas, quinolinacarboxamidas, isoquinolinacarboxamidas, cinolinacarboxamidas, y beta-carbolinacarboxamidas que inhiben el factor inducible por hipoxia (HIF) de la actividad de la enzima prolil hidroxilasa en la fabricación de un medicamento para aumentar la eritropoyetina endógena en la prevención, el pre-tratamiento, o el tratamiento de la anemia. La invención también proporciona un compuesto de carboxamida heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridinocarboxamidas, quinolinacarboxamidas, isoquinolinacarboxamidas, cinolinacarboxamidas, y beta-carbolinacarboxamidas que inhiben la actividad de la enzima prolil hidroxilasa de HIF para su uso en el aumento de eritropoyetina endógena en la prevención, el pretratamiento, o el tratamiento de la anemia. En un aspecto, la presente invención implica un medicamento para métodos de aumento de eritropoyetina endógena (EPO) en la prevención, el pre-tratamiento o el tratamiento de la anemia en un paciente, incluyendo el método la estabilización de la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia (HIFa) . En otro aspecto, la presente invención implica un medicamento para métodos de aumento de EPO endógena en la prevención, el pre-tratamiento o el tratamiento de la anemia en un paciente, incluyendo el método la inhibición de la hidroxilación de HIFa. En otro aspecto adicional, se implica un medicamento para métodos de aumento de EPO endógena en la prevención, el pre-tratamiento o el tratamiento de la anemia en un sujeto, incluyendo dicho método la inhibición de la actividad de la enzima dioxigenasa 2-oxoglutarato. La presente invención implica en un aspecto adicional un método para aumentar los niveles de EPO endógena en la prevención, el pre-tratamiento o el tratamiento de la anemia en un paciente, incluyendo el método la inhibición de la actividad de la enzima prolil hidroxilasa de HIF.

El sujeto puede ser, en diversas realizaciones, un animal, un humano, una célula, un tejido o un órgano.

En un aspecto, la invención implica un método para aumentar EPO endógena, incluyendo el método la estabilización de Pre-tratamiento, en el que la estabilización se lleva a cabo in vivo.

En formas de realización particulares de la invención en las que se contempla la estabilización de Pretratamiento endógena, la Pre-tratamiento se selecciona del grupo que consiste de HIF-1a, HIF-2a, HIF-3a, y cualquier fragmento de la misma. En una forma de realización, la HIFa es endógena al sujeto.

En formas de realización de la invención en relación con la inhibición de la actividad de la enzima prolil hidroxilasa de HIF, se contemplan la realizaciones en las que se selecciona la enzima prolil hidroxilasa de HIF del grupo que consiste en EGLN1, EGLN2, EGLN3, y cualquier subunidad o fragmento de la misma.

También se describe aquí un medicamento para un método de aumento de EPO endógena en la prevención, el pre-tratamiento o el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de carboxamida heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridinocarboxamidas, quinolinacarboxamidas, isoquinolinacarboxamidas, cinolinacarboxamidas, y betacarbolinacarboxamidas que inhiben el factor inducible por hipoxia (HIF) de la actividad de la enzima prolil hidroxilasa en la fabricación de un medicamento para aumentar la eritropoyetina endógena en la prevención, el pre-tratamiento,

o el tratamiento de la anemia

2. Un compuesto de carboxamida heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridinocarboxamidas, quinolinacarboxamidas, isoquinolinacarboxamidas, cinolinacarboxamidas, y beta-carbolinacarboxamidas que inhiben el factor inducible por hipoxia (HIF) que inhibe la actividad de la enzima prolil hidroxilasa de HIF para su uso en el aumento de eritropoyetina endógena en la prevención, el tratamiento previo, o el tratamiento de la anemia .

3. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia se asocia con un estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes, cáncer, úlceras, enfermedad renal, enfermedad inmunosupresora, infección e inflamación.

4. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia se asocia con la enfermedad poliquística del riñón, insuficiencia renal crónica, diabetes, cáncer, úlceras, o SIDA.

5. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia se asocia con anemia microcítica, anemia hipocrómica, o anemia aplásica.

6. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia se asocia con la radioterapia, quimioterapia, diálisis renal, o cirugía.

7. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia se asocia con anemia aplásica, anemia hemolítica autoinmune, trasplante de médula ósea, síndrome de Churg-Strauss, anemia Diamond Blackfan, anemia de Fanconi, síndrome de Felty, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante de células madre hematopoyéticas, síndrome urémico hemolítico, síndrome mielodisplásico, hemoglobinuria paroxística nocturna, osteomielofibrosis, pancitopenia, aplasia pura de glóbulos rojos, púrpura Schoenlein-Henoch, anemia sideroblástica, anemia refractaria con exceso de blastos, artritis reumatoide, síndrome de Shwachman, anemia de células falciformes, talasemia mayor, talasemia minor y púrpura trombocitopénica.

8. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia se asocia con la pérdida de sangre.

9. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia se asocia con la enfermedad renal crónica.

10. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia es de un paciente infectado con VIH que está siendo tratado con zidovudina u otros inhibidores de la transcriptasa inversa.

11. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia es de un paciente con cáncer que recibe quimioterapia que contiene o no cisplatino cíclico.

12. El uso de la reivindicación 1, o el compuesto de la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la anemia es de un paciente que ha de someterse a cirugía electiva no cardiaca, no vascular.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-12, o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-12 para el uso de dicha reivindicación, en el que el medicamento o compuesto es para la administración oral.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-13, o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-13 para el uso de dicha reivindicación, en el que el medicamento o compuesto es para administración transdérmica.

15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-14, o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-14 para el uso de dicha reivindicación, en el que el medicamento o compuesto se va a administrar con un suplemento de hierro, vitamina B12, y/o ácido fólico.

16. El uso de la reivindicación 15, o el compuesto de la reivindicación 15 para el uso de la reivindicación 15, en el que el suplemento de hierro es sulfato ferroso.

17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-14, o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-14 para el uso de dicha reivindicación, en el que el medicamento o compuesto se va a administrar en combinación con la administración de eritropoyetina exógena.

18. El uso de la reivindicación 17, o el compuesto de la reivindicación 17 para el uso de la reivindicación 17, en el que la eritropoyetina exógena es eritropoyetina humana recombinante.

19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-18, o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-18 para el uso de dicha reivindicación, en el que el medicamento o compuesto se va a administrar a un sujeto humano.

20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-19 o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-19 para el uso de dicha reivindicación, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) :

donde A es 1, 2-arilideno, 1, 3-arilideno, 1, 4-arilideno; o (C1-C4) -alquileno, opcionalmente sustituidos por uno o dos halógeno, ciano, nitro, trifluorometil, (C1-C6) -alquilo, (C1-C6) -hidroxialquilo, (C1-C6) -alcoxi, -O-[CH2]x-CfH (2f+1-g) Halg, (C1-C6) fluoroalcoxi, (C1-C8) -fluoroalqueniloxi, (C1-C8) -fluoroalquiniloxi, -OCF2Cl, -O-CF2-CHFCl; (C1-C6) -alquilmercapto, (C1C6) -alquilsulfinil, (C1-C6) -alquilsulfonil, (C1-C6) -alquilcarbonil, (C1-C6) -alcoxicarbonil, carbamoil, N- (C1-C4) alquilcarbamoil, N, N-di- (C1-C4) -alquilcarbamoil, (C1-C6) -alquilcarboniloxi, (C3-C8) -cicloalquil, fenil, benzil, fenoxi, benziloxi, anilino, N-metilanilino, fenilmercapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N- (C1-C4) -alquilsulfamoil, N, N-di (C1-C4) -alquilsulfamoil; o por un radical sustituido (C6-C12) -ariloxi, (C7-C11) -aralquiloxi (C6-C12) -aril, (C7-C11) -aralquil radical, que transporta en el resto arilo de uno a cinco sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometil, (C1-C6) -alquilo, (C1-C6) -alcoxi, -O-[CH2]x-CfH (2f+1-g) Halg, -OCF2Cl, -O-CF2-CHFCl, (C1-C6) -alquilmercapto, (C1-C6) -alquilsulfinil, (C1-C6) -alquilsulfonil, (C1-C6) -alquilcarbonil, (C1-C6) alcoxicarbonil, carbamoil, N- (C1-C4) -alquilcarbamoil, N, N-di- (C1-C4) -alquilcarbamoil, (C1-C6) -alquilcarboniloxi, (C3-C8) cicloalquil, sulfamoil, N- (C1-C4) -alquilsulfamoil, N, N-di- (C1-C4) -alquilsulfamoil; o en el que A es -CR5R6 y R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, (C1-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, arilo, o un sustituyente del atomo de a-carbono de un a-amino ácido, en el que el amino ácido es un L-amino ácido natural o su D-isómero; B es -CO2H, -NH2, -NHSO2CF3, tetrazolil, imidazolil, 3-hidroxiisoxazolil, -CONHCOR"', -CONHSOR"', CONHSO2R"', en el que R'" es arilo, heteroarilo, (C3-C7) -cicloalquilo, o (C1-C4) -alquilo, opcionalmente monosustituido por (C6-C12) arilo, heteroarilo, OH, SH, (C1-C4) -alquilo, (C1-C4) -alcoxi, (C1-C4) -tioalquilo, (C1-C4) -sulfinil, (C1-C4) -sulfonil, CF3, Cl, Br, F, I, NO2, - COOH, (C2-C5) -alcoxicarbonil, NH2, mono- (C1-C4-alquil) -amino, di- (C1-C4-alquil) -amino, o (C1-C4) perfluoroalquilo; o en el que B es un radical CO2-G carboxil, en el que G es un radical de un alcohol G-OH en el que G se selecciona entre el radical (C1-C20) -alquilo, radical (C3-C8) cicloalquilo, radical (C2-C20) -alquenilo, radical (C3C8) -cicloalquenilo , radical retinilo, radical (C2-C20) -alquinilo, (C4-C20) -radical alqueninilo, en el que el los radicales alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, y alqueninilo incluyen uno o más múltiples enlaces; radical (C6-C16) -carbocíclico arilo, radical (C7-C16) -carbocíclico aralquilo, radical heteroarilo, radical o heteroaralquilo, en el que un radical heteroarilo o resto heteroarilo de un radical heteroaralquilo contiene 5 o 6 átomos de anillo; y en el que los radicales definidos por G son substituidos por uno o más hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometil, nitro, carboxil, (C1-C12) alquilo, (C3-C8) -cicloalquilo, (C5-C8) -cicloalquenil, (C6-C12) -arilo, (C7-C16) -aralquilo, (C2-C12) -alquenilo, (C2-C12) alquinilo, (C1-C12) -alcoxi, (C1-C12-alcoxi- (C1-C12) -alquilo, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxi, (C6-C12) -ariloxi, (C7-C16) aralquiloxi, (C1-C8) -hidroxialquilo, -O-[CH2]x-CfH (2f+1-g) -Fg, -OCF2Cl, -OCF2-CHFCl, (C1-C12) -alquilcarbonil, (C3-C8) cicloalquilcarbonil, (C6-C12) -arilcarbonil, (C7-C16) -aralquilcarbonil, cinnamoil, (C2-C12) -alquenilcarbonil, (C2-C12) alquinilcarbonil, (C1-C12-alcoxicarbonil, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarbonil, (C6-C12) -ariloxicarbonil, (C7-C16) aralcoxicarbonil, (C3-C8) -cicloalcoxicarbonil, (C2-C12) -alqueniloxicarbonil, (C2-C12) -alquiniloxicarbonil, aciloxi, (C1-C12) alcoxicarboniloxi, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarboniloxi, (C6-C12) -ariloxicarboniloxi, (C7-C16) aralquiloxicarboniloxi, (C3-C8) -cicloalcoxicarboniloxi (C2-C12) -alqueniloxicarboniloxi, (C2-C12) -alquiniloxicarboniloxi, carbamoil, N- (C1-C12) alquilcarbamoil, N.N-di (C1-C12) -alquilcarbamoil, N- (C3-C8) -cicloalquilo-carbamoil, N- (C6-C16) -arilcarbamoil, N- (C7-C16) aralquilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C16) -arilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C7-C16) -aralquilcarbamoil, N- ( (C1C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) alquil) -carbamoil, N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C16) -ariloxi (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, carbamoiloxi, N- (C1C12) -alquilcarbamoiloxi, N.N-di- (C1-C12) -alquilcarbamoiloxi, N- (C3-C8) -cicloalquilcarbamoiloxi, N- (C6-C12) arilcarbamoiloxi, N- (C7-C16) -aralquilcarbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C12) -arilcarbamoiloxi, N (C1-C10) -alquil-N (C7-C16) -aralquilcarbamoiloxi, N- ( (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) alquil) -carbamoiloxi, amino, (C1-C12) -alquilamino, di- (C1-C12) -alquilamino, (C3-C8) -cicloalquilamino, (C2-C12) alquenilamino, (C2-C12) -alquinilamino, N- (C6-C12) -arilamino, N- (C-C11) -aralquilamino, N-alquil-aralquilamino, N-alquilarilamino, (C1-C12) -alcoxiamino, (C1-C12) -alcoxi-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) -alquilcarbonilamino, (C3-C8) cicloalquilcarbonilamino, (C6-C12) arilcarbonilamino, (C7-C16) -aralquilcarbonilamino, (C1-C12) -alquilcarbonil-N- (C1-C10) alquilamino, (C3-C8) -cicloalquilcarbonil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C6-C12-arilcarbonil-N- (C1-C10) alquilamino, (C7-C1) -aralquilcarbonil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) -alquilcarbonilamino- (C1-C8) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilcarbonilamino (C1-C8) alquilo, (C6-C12) -arilcarbonilamino- (C1-C8) -alquilo, (C7-C12) -aralquilcarbonilamino (C1-C8) -alquilo, amino- (C1C10) -alquilo, N- (C1-C10) alquilamino- (C1-C10) -alquilo, N.N-di- (C1-C10) -alquilamino- (C1-C10) -alquilo, (C3C8) cicloalquilamino- (C1-C10) -alquilo, (C1-C12) -alquilmercapto, (C1-C12) -alquilsulfinil, (C1-C12) -alquilsulfonil, (C6-C16) arilmercapto, (C6-C16) -arilsulfinil, (C6-C12) -arilsulfonil, (C7-C16) -aralquilmercapto, (C7-C16) -aralquilsulfinil, (C7-C16) aralquilsulfonil, sulfamoil, N- (C1-C10) -alquilsulfamoil, N.N-di (C1-C10) -alquilsulfamoil, (C3-C8) -cicloalquilsulfamoil, N- (C6C12) -alquilsulfamoil, N- (C7-C16) -aralquilsulfamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C12) -arilsulfamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C7C16) -aralquilsulfamoil, (C1-C10) -alquilsulfonamido, N- ( (C1-C10) -alquil) - (C1-C10) -alquilsulfonamido, (C7-C16) aralquilsulfonamido, o N- ( (C1-C10) -alquil- (C7-C16) -aralquilsulfonamido; en el que los los radicales arilo o que contienen un resto arilo, pueden ser sustituidos en el arilo por de uno a cinco, diferentes o distintos hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometil, nitro, carboxil, (C1-C12) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilo, (C6-C12) -arilo, (C7-C16) -aralquilo, (C1-C12) -alcoxi, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) alquilo, (C1-C12) -alcoxi- (C1 C12) alcoxi, (C6-C12) -ariloxi, (C7-C16) -aralquiloxi, (C1C8) -hidroxialquilo, (C1-C12) -alquilcarbonil, (C3-C8) -cicloalquil-carbonil, (C6-C12) -arilcarbonil, (C7-C16) aralquilcarbonil, (C1-C12) -alcoxicarbonil, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarbonil, (C6-C12) -ariloxicarbonil, (C7-C16) -aralcoxicarbonil, (C3C8) -cicloalcoxicarbonil, (C2-C12) -alqueniloxicarbonil, (C2-C12) -alquiniloxicarbonil, (C1-C12) -alquilcarboniloxi, (C3-C8) cicloalquilcarboniloxi, (C6-C12) -arilcarboniloxi, (C7-C16) -aralquilcarboniloxi, cinnamoiloxi, (C2-C12) -alquenilcarboniloxi, (C2-C12) -alquinilcarboniloxi, (C1-C12) -alcoxicarboniloxi, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarboniloxi, (C6-C12) ariloxicarboniloxi, (C7-C16) -aralquiloxicarboniloxi, (C3-C8) -cicloalcoxicarboniloxi, (C2-C12) -alqueniloxicarboniloxi, (C2C12) -alquiniloxicarboniloxi, carbamoil, N- (C1-C12) -alquilcarbamoil, N.N-di- (C1-C12) -alquilcarbamoil, N- (C3-C8) cicloalquilcarbamoil, N- (C6-C12) -arilcarbamoil, N- (C7-C16) -aralquilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C12) -arilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C7-C16) -aralquilcarbamoil, N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1C10) -alquil) -carbamoil, N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C7-C16) aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, carbamoiloxi, N- (C1-C12) -alquilcarbamoiloxi, N.N-di- (C1-C12) -alquilcarbamoiloxi, N- (C3-C8) -cicloalquilcarbamoiloxi, N- (C6-C12) -arilcarbamoiloxi, N- (C7-C16) -aralquilcarbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N (C6-C12) -arilcarbamoiloxi, N (C1-C10) -alquil-N- (C7-C16) -aralquilcarbamoiloxi, N- ( (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- ( (C6C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1C10) -alquil-N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, amino, (C1-C12) -alquilamino, di- (C1-C10) -alquilamino, (C3-C8) -cicloalquilamino, (C3-C12) -alquenilamino, (C3-C12) -alquinilamino, N- (C6-C12) -arilamino, N- (C7-C11) aralquilamino, N-alquilaralquilamino, N-alquil-arilamino, (C1-C12) -alcoxiamino, (C1-C12) -alcoxi-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) -alquilcarbonilamino, (C3-C8) -cicloalquilcarbonilamino, (C6-C12) -arilcarbonilamino, (C7-C16) alquilcarbonilamino, (C1-C12) -alquilcarbonil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C3-C8) -cicloalquilcarbonil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C6-C12) -arilcarbonil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C7-C1) -aralquilcarbonil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) alquilcarbonilamino- (C1-C8) -alquil, (C3-C8) -cicloalquilcarbonilamino- (C1-C8) -alquil, (C6-C12) -arilcarbonilamino- (C1-C8) alquil, (C7-C16) -aralquilcarbonilamino- (C1-C8) -alquil, amino- (C1-C10) -alquil, N- (C1-C10) -alquilamino- (C1-C10) alquil, N.Ndi- (C1-C10) -alquilamino- (C1-C10) -alquil, (C3-C8) -cicloalquilamino- (C1-C10) -alquil, (C1-C12) -alquilmercapto, (C1-C12) alquilsulfinil, (C1-C12) -alquilsulfonil, (C6-C12) -arilmercapto, (C6-C12) -arilsulfinil, (C6-C12) -arilsulfonil, (C7-C16) aralquilmercapto, (C7-C16) -aralquilsulfinil, o (C7-C16) -aralquilsulfonil, X es O o S; Q es O, S, NR', o un enlace; en el que, si Q es un enlace, R4 es halógeno, nitrilo, o trifluorometil;

o en el que, si Q es O, S o NR ', R4 es hidrógeno, radical (C1-C10) -alquilo, radical (C2-C10) -alquenilo, radical (C2-C10) alquinilo, en el que el radical alquenilo o alquinilo contiene uno o dos enlaces múltiples C-C; radical de la fórmula fluoroalquilo no sustituido -[CH2] x-CFH (2f +1- g) Fg-, (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -radical alquilo, (C1-C6) -alcoxi- (C1-C4) alcoxi- (C1-C4) -radical alquilo, radical arilo, radical heteroarilo, radical (C7-C11) -aralquilo, o un radical de la fórmula Z

-[CH2]v-[O]w-[CH2]t-E (Z)

en el que E es un radical heteroarilo, un radical (C3-C8) -cicloalquilo, o un radical fenilo de la fórmula F v es 0-6, w es 0 o 1, t es 0-3, y R7, R8, R9, R10, y R11 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometil, (C1-C6) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilo, (C1-C6) -alcoxi, -O-[CH2]x-CfH (2f+1-g) -Fg, - OCF2-Cl, -O-CF2-CHFCl, (C1-C6) -alquilmercapto, (C1-C6) hidroxialquilo, (C1-C6) -alcoxi- (C1-C6) -alcoxi, (C1-C6) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C1-C6) -alquilsulfinil, (C1-C6) -alquilsulfonil, (C1-C6) -alquilcarbonil, (C1-C8) -alcoxicarbonil, carbamoil, N- (C1-C8) -alquilcarbamoil, N, N-di- (C1-C8) -alquilcarbamoil, o (C7-C11) -aralquilcarbamoil, opcionalmente sustituido por fluorina, clorina, bromina, trifluorometil, (C1-C6) -alcoxi, N- (C3C8) -cicloalquilcarbamoil, N- (C3-C8) -cicloalquil- (C1-C4) -alquilcarbamoil, (C1-C6) -alquilcarboniloxi, fenil, benzil, fenoxi, benziloxi, NRYRZ en el que Ry y Rz se seleccionan independientemente entre, (C1-C12) -alquilo, (C1-C8) -alcoxi- (C1-C8) alquilo, (C7-C12) -aralcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C8) -alquilo, (C3-C10) -cicloalquilo, (C3-C12) -alquenilo, (C3C12) -alquinilo, (C6-C12) -arilo, (C7-C11) -aralquilo, (C1-C12) -alcoxi, (C7-C12) aralcoxi, (C1-C12) -alquilcarbonil, (C3-C8) cicloalquilcarbonil, (C6-C12) arilcarbonil, (C7-C16) -aralquilcarbonil; o también en el que Ry y Rz juntos son -[CH2 ]h, en en el que un grupo CH2 se puede sustituir por O, S, N- (C1-C4) -alquilcarbonilimino, o N- (C1-C4) -alcoxicarbonilimino; fenilmercapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N- (C1-C8) -alquilsulfamoil, o N, N-di- (C1-C8) -alquilsulfamoil; o alternativamente R7 y R8, R8 y R9, R9 y R10, o R10 y R11, juntos son una cadena seleccionada entre -[CH2]n- o -CH=CH-CH=CH-, donde un grupo CH2 de la cadena es opcionalmente sustituido por O, S, SO, SO2, o NRY; y n es 3, 4, o 5; y si E es un radical heteroarilo, dicho radical puede transportar 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los definidos para R7-R11, o si E es un radical cicloalquilo, el radical puede transportar un sustituyente seleccionado de entre los definidos para R7-R11;

o en el que, si Q es NR', R4 es alternativamente R", en el que R' y R" son idénticos o diferentes y son hidrógeno, (C6C12) -arilo, (C7-C11) -aralquilo, (C2-C8) -alquilo, (C1-C8) -alcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C7-C12) -aralcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) ariloxi- (C1-C8) -alquilo, (C1-C10) -alquilcarbonil, (C7-C16) -aralquilcarbonil opcionalmente sustituido, o (C6-C12) arilcarbonil opcionalmente sustituido; o R' y R" juntos son -[CH2]h, en el que un grupo CH2 puede ser sustituido, S, Nacilimino, o N- (C1-C10) -alcoxicarbonilimino, y h es de 3 a 7. Y es N o CR3; R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, hidróxilo, halógeno, ciano, trifluorometil, nitro, carboxil, (C1C20) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquilo- (C1-C12) -alquilo (C3-C8) -cicloalcoxi, (C3-C8) -cicloalquil- (C1-C12) alcoxi, (C3-C8) -cicloalquiloxi- (C1-C12) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquiloxi- (C1-C12) -alcoxi, (C3-C8) -cicloalquilo- (C1-C8) -alquil (C1-C6) -alcoxi, (C3-C8) -cicloalquilo- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquiloxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C3-C8) -cicloalcoxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C8) -alcoxi, (C6-C12) -arilo, (C7-C16) -aralquilo, (C7-C16) -aralquenilo, (C7-C16) aralquinilo, (C2-C20) -alquenilo, (C2-C20) -alquinilo, (C1-C20) -alcoxi, (C2-C20) -alqueniloxi, (C2-C20) -alquiniloxi, retiniloxi, (C1-C20) -alcoxi- (C1-C12) -alquilo, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxi, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) ariloxi, (C7-C16) -aralquiloxi, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C6) -alcoxi, (C7-C16) -aralcoxi- (C1-C6) -alcoxi, (C1-C16) -hidroxialquilo, (C6C16) -ariloxi- (C1-C8) -alquilo, (C7-C16) -aralcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C7-C12) -aralquiloxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C2-C20) -alqueniloxi- (C1-C6) -alquenilo, (C2-C20) -alquiniloxi- (C1-C6) -alquilo, retiniloxi- (C1-C6) -alquilo, -O-[CH2]xCfH (2f+1-g) Fg, -OCF2Cl, -OCF2-CHFCl, (C1-C20) -alquilcarbonil, (C3-C8) cicloalquilcarbonil, (C6-C12) -arilcarbonil, (C7-C16) -aralquilcarbonil, cinnamoil, (C2-C20) -alquenilcarbonil, (C2-C20) alquinilcarbonil, (C1-C20) -alcoxicarbonil, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarbonil, (C6-C12) -ariloxicarbonil, (C7-C16) aralcoxicarbonil, (C3-C8) -cicloalcoxicarbonil, (C2-C20) -alqueniloxicarbonil, retiniloxicarbonil, (C2-C20) alquiniloxicarbonil, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C12) -alcoxicarbonil, (C7-C16) -aralcoxi- (C1-C6) -alcoxicarbonil, (C3-C8) cicloalquilo- (C1-C6) -alcoxicarbonil, (C3-C8) -cicloalcoxi- (C1-C6) -alcoxicarbonil, (C1-C12) -alquilcarboniloxi, (C3-C8) cicloalquilcarboniloxi, (C6-C12) -arilcarboniloxi, (C7-C16) -aralquilcarboniloxi, cinnamoiloxi, (C2-C12) -alquenilcarboniloxi, (C2-C12) -alquinilcarboniloxi, (C1-C12) -alcoxicarboniloxi, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarboniloxi, (C6-C12) ariloxicarboniloxi, (C7-C16) -aralquiloxicarboniloxi, (C3-C8) -cicloalcoxicarboniloxi, (C2-C12) -alqueniloxicarboniloxi, (C2C12) -alquiniloxicarboniloxi, carbamoil, N- (C1-C12) -alquilcarbamoil, N, N-di- (C1-C12) -alquilcarbamoil, N- (C3-C8) cicloalquilcarbamoil, N, N-diciclo- (C3-C8) -alquilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C3-C8) -cicloalquilcarbamoil, N- ( (C3-C8) cicloalquil- (C1-C6) -alquil) -carbamoil, N- (C1-C6) -alquil-N- ( (C3-C8) -cicloalquil- (C1-C6) -alquil) -carbamoil, N- (+) dehidroabietilcarbamoil, N- (C1-C6) -alquil-N- (+) -dehidroabietilcarbamoil, N- (C6-C12) -arilcarbamoil, N- (C7-C16) aralquilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C16) -arilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C7-C16) -aralquilcarbamoil, N- ( (C1C18) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- ( (C6-C16) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C12) -ariloxi (C1-C10) -alquil) -carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C7-C10) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil; CON (CH2) h, en el que un grupo CH2 puede sustituirse por O, S, N- (C1-C8) -alquilimino, N- (C3-C8) -cicloalquilimino, N- (C3-C8) -cicloalquil- (C1C4) -alquilimino, N- (C6-C12) -arilimino, N- (C7-C16) -aralquilimino, N- (C1-C4) -alcoxi- (C1-C6) -alquilimino, y h es de 3 a 7; un radical carbamoil de fórmula R en el que Rx y Rv se seleccionan independientemente entre hidrógeno, (C1-C6) -alquilo, (C1-C7) -cicloalquilo, arilo, o el sustituyente de un a-carbono de un a-amino ácido, al que pertenecen los L-y D-amino ácidos, s es 1-5, T es OH, o NR*R**, y R*, R** and R*** son idénticos y diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, (C6-C12) -arilo, (C7-C11) -aralquilo, (C1-C8) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilo, (+) -dehidroabietil, (C1-C8) -alcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C7-C12) aralcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C8) -alquilo, (C1-C10) -alcanoil, (C7-C16) -aralcanoil opcionalmente sustituido, (C6-C12) -aroil opcionalmente sustituido; o R* y R** juntos son -[CH2]h, en el que un grupo CH2 puede ser sustituido por O, S, SO, SO2, N-acilamino, N- (C1-C10) -alcoxicarbonilimino, N- (C1-C8) -alquilimino, N- (C3-C8) cicloalquilimino, N- (C3-C8) -cicloalquil- (C1-C4) -alquilimino, N- (C6-C12) -arilimino, N- (C7-C16) -aralquilimino, N- (C1-C4) alcoxi- (C1-C6) -alquilimino, y h es de 3 a 7; carbamoiloxi, N- (C1-C12) -alquilcarbamoiloxi, N, N-di- (C1-C12) -alquilcarbamoiloxi, N- (C3-C8) -cicloalquilcarbamoiloxi, N (C6-C12) -arilcarbamoiloxi, N- (C7-c16) -aralquilcarbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C12) -arilcarbamoiloxi, N- (C1-C10) alquil-N- (C7-C16) -aralquilcarbamoiloxi, N- ( (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) carbamoiloxi, N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C7-C16) aralquiloxi- (C1-C16) -alquil) -carbamoiloxamino, (C1-C12) -alquilamino, di- (C1-C12) -alquilamino, (C3-C8) -cicloalquilamino, (C3-C12) -alquenilamino, (C3-C12) -alquinilamino, N- (C6-C12) -arilamino, N- (C7-C11) -aralquilamino, N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, (C1-C12) -alcoxiamino, (C1-C12) -alcoxi-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) -alcanoilamino, (C3-C8) cicloalcanoilamino, (C6-C12) -aroilamino, (C7-C16) -aralcanoilamino, (C1-C12) -alcanoil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C3-C8) cicloalcanoil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C6-C12) -aroil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C7-C11) -aralcanoil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) -alcanoilamino- (C1-C8) -alquilo, (C3-C8) -cicloalcanoilamino- (C1-C8) -alquil, (C6-C12) -aroilamino- (C1-C8) -alquil, (C7-C16) -aralcanoilamino- (C1-C8) -alquilo, amino- (C1-C10) -alquil, N- (C1-C10) -alquilamino- (C1-C10) -alquilo, N, N-di (C1C10) -alquilamino- (C1-C10) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilamino (C1-C10) -alquilo, (C1-C20) -alquilmercapto, (C1-C20) alquilsulfinil, (C1-C20) -alquilsulfonil, (C6-C12) -arilmercapto, (C6-C12) -arilsulfinil, (C6-C12) -arilsulfonil, (C7-C16) aralquilmercapto, (C7-C16) -aralquilsulfinil, (C7-C16) -aralquilsulfonil, (C1-C12) -alquilmercapto- (C1-C6) -alquil, (C1-C12) -alquilsulfinil- (C1-C6) -alquilo, (C1-C2) -alquilsulfonil- (C1-C6) -alquilo, (C6-C12) -arilmercapto- (C1-C6) -alquilo, (C6-C12) arilsulfinil- (C1-C6) -alquilo, (C6-C12) -arilsulfonil- (C1-C6) -alquilo, (C7-C16) -aralquilmercapto- (C1-C6) -alquilo, (C7-C16) aralquilsulfinil- (C1-C6) -alquil, (C7-C16) -aralquilsulfonil- (C1-C6) -alquil, sulfamoil, N- (C1-C10) -alquilsulfamoil, N, N-di- (C1C10) -alquilsulfamoil, (C3-C8) -cicloalquilsulfamoil, N- (C6-C12) -arilsulfamoil, N- (C7-C16) -aralquilsulfamoil, N- (C1-C10) alquil-N- (C6-C12) -arilsulfamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C7-C16) -aralquilsulfamoil, (C1-C10) -alquilsulfonamido, N- ( (C1-C10) alquil) - (C1-C10) -alquilsulfonamido, (C7-C16) -aralquilsulfonamido, y N- ( (C1-C10) -alquil- (C7-C16) -aralquilsulfonamido; en el que un radical arilo puede ser sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometil, nitro, carboxil, (C2-C16) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilo, (C3-C8) -cicloalquilo- (C1-C12) -alquilo, (C3-C8) cicloalcoxi, (C3-C8) -cicloalquilo- (C1-C12) -alcoxi, (C3-C8) -cicloalquiloxi- (C1-C12) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquiloxi- (C1-C12) alcoxi, (C3-C8) -cicloalquilo- (C1-C8) -alquilo- (C1-C6) -alcoxi, (C3-C8) -cicloalquilo (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquiloxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C3-C8) -cicloalcoxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C8) -alcoxi, (C6-C12) -arilo, (C7-C16) aralquilo, (C2-C16) -alquenilo, (C2-C12) -alquinilo, (C1-C16) -alcoxi, (C1-C16) -alqueniloxi, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alquilo, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxi, (C1-C12) -alcoxi (C1-C12) -alcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) -ariloxi, (C7-C16) -aralquiloxi, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C6) -alcoxi, (C7-C16) -aralcoxi- (C1-C6) -alcoxi, (C1-C8) -hidroxialquilo, (C6-C16) -ariloxi- (C1-C8) -alquilo, (C7-C16) -aralcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1-C6) -alquilo, (C7-C12) -aralquiloxi- (C1-C8) -alcoxi- (C1C8) -alquilo, -O-[CH2]xCfH (2f+1-g) Fg, -OCF2Cl, -OCF2-CHFCl, (C1-C12) -alquilcarbonil, (C3-C8) -cicloalquilcarbonil, (C6-C12) arilcarbonil, (C7-C16) -aralquilcarbonil, (C1-C12) -alcoxicarbonil, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarbonil, (C6-C12) ariloxicarbonil, (C7-C16) -aralcoxicarbonil, (C3-C8) -cicloalcoxicarbonil, (C2-C12) -alqueniloxicarbonil, (C2-C12) alquiniloxicarbonil, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C6) -alcoxicarbonil, (C7-C16) -aralcoxi- (C1-C6) -alcoxicarbonil, (C3-C8) -cicloalquil (C1-C6) -alcoxicarbonil, (C3-C8) -cicloalcoxi- (C1-C6) -alcoxicarbonil, (C1-C12) -alquilcarboniloxi, (C3-C8) cicloalquilcarboniloxi, (C6-C12) -arilcarboniloxi, (C7-C16) -aralquilcarboniloxi, cinnamoiloxi, (C2-C12) -alquenilcarboniloxi, (C2-C12) -alquinilcarboniloxi, (C1-C12) -alcoxicarboniloxi, (C1-C12) -alcoxi- (C1-C12) -alcoxicarboniloxi, (C6-C12) ariloxicarboniloxi, (C7-C16) -aralquiloxicarboniloxi, (C3-C8) -cicloalcoxicarboniloxi, (C2-C12) -alqueniloxicarboniloxi, (C2C12) -alquiniloxicarboniloxi, carbamoil, N- (C1-C12) -alquilcarbamoil, N, N-di (C1-C12) -alquilcarbamoil, N- (C3-C8) cicloalquilcarbamoil, N, N-diciclo- (C3-C8) -alquilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C3-C8) -cicloalquilcarbamoil, N- ( (C3-C8) cicloalquil- (C1-C6) -alquil) carbamoil, N- (C1-C6) -alquil-N- ( (C3-C8) -cicloalquil- (C1-C6) -alquil) carbamoil, N- (+) dehidroabietilcarbamoil, N- (C1-C6) -alquil-N- (+) -dehidroabietilcarbamoil, N- (C6-C12) -arilcarbamoil, N- (C7-C16) aralquilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C16) -arilcarbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- (C7-C16) -aralquilcarbamoil, N- ( (C1C16) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) carbamoil, N- ( (C6-C16) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) carbamoil, N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) alquil) carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C12) -ariloxi (C1-C10) -alquil) carbamoil, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) -carbamoil, CON (CH2) h, en el que un grupo CH2 puede ser sustituido por, O, S, N- (C1-C8) -alquilimino, N- (C3-C8) -cicloalquilimino, N- (C3-C8) -cicloalquil (C1-C4) -alquilimino, N- (C6-C12) -arilimino, N- (C7-C16) -aralquilimino, N- (C1-C4) -alcoxi- (C1-C6) -alquilimino, y h es de 3 a 7; carbamoiloxi, N- (C1-C12) -alquilcarbamoiloxi, N, N-di- (C1-C12) -alquilcarbamoiloxi, N- (C3-C8) -cicloalquilcarbamoiloxi, N- (C6-C16) -arilcarbamoiloxi, N- (C7-C16) -aralquilcarbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- (C6-C12) -arilcarbamoiloxi, N- (C1-C10) alquil-N- (C7-C16) -aralquilcarbamoiloxi, N- ( (C1-C10) -alquil) carbamoiloxi, N- ( (C6-C12) -ariloxi- (C1-C10) -alquil) carbamoiloxi, N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) -alquil) carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C1-C10) -alcoxi- (C1-C10) -alquil) carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C6-C12-ariloxi- (C1-C10) -alquil) carbamoiloxi, N- (C1-C10) -alquil-N- ( (C7-C16) -aralquiloxi- (C1-C10) alquil) carbamoiloxi, amino, (C1-C12) -alquilamino, di- (C1-C12) -alquilamino, (C3-C8) -cicloalquilamino, (C3-C12) alquenilamino, (C3-C12) -alquinilamino, N- (C6-C12) -arilamino, N- (C7-C11) -aralquilamino, N-alquil-aralquilamino, N-alquilarilamino, (C1-C12) -alcoxiamino, (C1-C12) -alcoxi-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) -alcanoilamino, (C3-C8) cicloalcanoilamino, (C6-C12) -aroilamino, (C7-C16) -aralcanoilamino, (C1-C12) -alcanoil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C3-C8) cicloalcanoil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C6-C12) -aroil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C7-C11) -aralcanoil-N- (C1-C10) -alquilamino, (C1-C12) -alcanoilamino- (C1-C8) -alquil, (C3-C8) -cicloalcanoilamino- (C1-C8) -alquil, (C6-C12) -aroilamino- (C1-C8) -alquil, (C7-C16) -aralcanoilamino- (C1-C8) -alquil, amino- (C1-C10) -alquilo, N- (C1-C10) -alquilamino- (C1-C10) -alquil, N, N-di- (C1C10) -alquilamino- (C1-C10) -alquil, (C3-C8) -cicloalquilamino- (C1-C10) -alquilo, (C1-C12) -alquilmercapto, (C1-C12) alquilsulfinil, (C1-C12) -alquilsulfonil, (C6-C16) -arilmercapto, (C6-C16) -arilsulfinil, (C6-C16) -arilsulfonil, (C7-C16) aralquilmercapto, (C7-C16) -aralquilsulfinil, o (C7-C16) -aralquilsulfonil;

o en el que R1 y R2, o R2 y R3 forman una cadena [CH2]o, que está saturada o insaturada por un enlace doble C=C, en el que 1 o 2 grupos CH2 están opcionalmente sustituidos por O, S, SO, SO2, o NR', y R' es hidrógeno, (C6-C12) arilo, (C1-C8) -alquilo, (C1-C8) -alcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C7-C12) -aralcoxi- (C1-C8) -alquilo, (C6-C12) -ariloxi- (C1-C8) -alquilo, (C1-C10) -alcanoil, (C7-C16) -aralcanoil opcionalmente sustituido, o (C6-C12) -aroil opcionalmente sustituido; y o es 3, 4 o 5;

o en el que los radicales R1 y R2, o R2 y R3, junto con la piridina o piridazina que los transporta, forman un anillo de 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolina, un anillo de 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina, o un anillo de 5, 6, 7, 8-tetrahidrocinolina;

o en el que R1 y R2, o R2 y R3 forman un anillo aromátio carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;

o en la que R1 y R2, o R2 y R3, junto con la piridina o piridazina que los transporta, forman un sistema de anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos seleccionados entre tienopiridinas, furanopiridinas, piridopiridinas, pirimidinopiridinas, imidazopiridinas, tiazolopiridinas, oxazolopiridinas, quinolina, isoquinolina, y cinolina y los sustituyentes R12 a R23 en cada caso independientemente de cada uno tienen el significado de R1, R2 y R3;

o en donde los radicales R1 y R2, junto con la piridina que los transporta, forman un compuesto de Fórmula Id:

donde V es S, O, o NRk, Y Rk se selecciona de hidrógeno, (C1-C6) -Alquilo, arilo, o bencilo; donde un radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes como se definió anteriormente; y

R27

R24, R25, R26, y en cada caso, independientemente entre sí tienen el significado de R1, R2 y R3; f es de 1 a 8; g es 0 o 1 a (2f +1) ; x es de 0 a 3; y h es de 3 a 7; incluyendo las sales fisiológicamente activas derivadas de los mismos.

21. El uso según la reivindicación 20 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 para el uso de la reivindicación 20, en el que R2 y R3, junto con la piridina que los transporta, forman una quinolina opcionalmente sustituida de fórmula (Ia) :

y los sustituyentes R12 y R15 en cada caso independientemente uno de otro tienen el significado de R1, R2 y R3

22. El uso según la reivindicación 20 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 para el uso de la reivindicación 20, en el que R1 y R2, junto con la piridina que los transporta, forman una isoquinolina opcionalmente sustituida de fórmula (Ib) :

y los sustituyentes R16 a R19, en cada caso independientemente uno de otro tienen el significado de R1, R2 y R3.

23. El uso según la reivindicación 20 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 para el uso de la reivindicación 20, en el que R1 y R2, junto con la piridazina que los transporta, forman una cinolina opcionalmente sustituida de fórmula (Ic) :

y los sustituyentes R20 a R23 en cada caso independientemente uno de otro tienen el significado de R1, R2 y R3.

24. El uso según la reivindicación 20 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 para el uso de la reivindicación 20, donde el compuesto es:

[ (3-metoxi-piridina-2-carbonil) -amino]-ácido acético; 3-metoxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (hexadeciloxi) -carbonil) -metil) -clorhidrato de amida, 3-metoxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (1-octiloxi) -carbonil) -metil) -amida, 3-metoxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (hexiloxi) -carbonil) -metil) amida, 3-metoxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (butiloxi) carbonil) -metil) -amida, 3-metoxipiridina-2-carboxílico ácido N- ( ( (2-noniloxi) -carbonil) -metil) -racemato de amida, 3-metoxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (heptiloxi) -carbonil) metil) -amida, 3-benciloxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (octiloxi) -carbonil) -metil) -amida, 3-benciloxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (butiloxi) -carbonil) -metil) -amida, 5- ( ( (3- (1-butiloxi) -propil) -amino) -carbonil) -3-metoxipiridina-2carboxílico ácido N- ( (benciloxicarbonil) -metil) -amida, 5- ( ( (3- (1-butiloxi) -propil) -amino) -carbonil) -3-metoxipiridina-2ácido carboxílico N- ( ( (1-butiloxi) -carbonil) -metil) -amida, y 5- ( ( (3-lauriloxi) -propil) amino) -carbonil) -3-metoxipiridina-2ácido carboxílico N- ( ( (benciloxi) -carbonil) -metil) -amida; o 3-hidroxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (hexadeciloxi) -carbonil) -metil) -hidrocloruro de amida, 3-hidroxipiridina-2ácido carboxílico N- ( ( (1-octiloxi) -carbonil) -metil) -amida, 3-hidroxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (hexiloxi) -carbonil) metil) -amida, 3-hidroxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (butiloxi) -carbonil) -metil) -amida, 3-hidroxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (2-noniloxi) -carbonil) -metil) -racemato de amida, 3-hidroxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (heptiloxi) carbonil) -metil) -amida, 3-benziloxipiridina-2-ácido carboxílico N- ( ( (octiloxi) -carbonil) -metil) -amida, 3-benziloxipiridina2-ácido carboxílico N- ( ( (butiloxi) -carbonil) -metil) -amida, 5- ( ( (3- (1-butiloxi) -propil) -amino) -carbonil) -3-hidroxipiridina-2ácido carboxílico N- ( (benziloxicarbonil) -metil) -amida, 5- ( ( (3- (1-butiloxi) -propil) -amino) -carbonil) -3-hidroxipiridine-2ácido carboxílico N- ( ( (1-butiloxi) -carbonil) -metil) -amida, and 5- ( ( (3-lauriloxi) -propil) amino) -carbonil) -3-hidroxipiridina2-ácido carboxílico N- ( ( (benziloxi) -carbonil) -metil) -amida.

25. El uso de la reivindicación 21 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 para el uso de la reivindicación 21, en el que el compuesto es N- ( (6- (1-butiloxi) -3-hidroxiquinolin-2-il) -carbonil) -glicine, N- ( (6-cloro-3-hidroxiquinolin2-il) -carbonil) -glicina, N- ( (3-hidroxi-6- (2-propiloxi) -quinolin-2-il) -carbonil) -glicina, N- ( (7-cloro-3-hidroxi-quinolina-2carbonil) -amino]-ácido acético, [ (3-benziloxi-7-cloro-quinolina-2-carbonil) -amino]-ácido acético, [ (3-hidroxi-6isopropoxi-quinolina-2-carbonil) -amino]-ácido acético, [ (3-hidroxi-6-fenoxi-quinolina-2-carbonil) -amino]-ácido acético, y [ (3-hidroxi-6-trifluorometoxi-quinolina-2-carbonil) -amino]-ácido acético.

26. El uso de la reivindicación 22 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 para el uso de la reivindicación 22, en el que el compuesto es N- ( (1-cloro-4-hidroxi-7- (2-propiloxi) isoquinolin-3-il) -carbonil) -glicina, N- ( (7-bromo-4hidroxi-isoquinolina-3-carbonil) -amino) -ácido acético, N- ( (1-cloro-4-hidroxi-6- (2-propiloxi) isoquinolin-3-il) -carbonil) glicina, N- ( (1-cloro-4-hidroxi-7-metoxiisoquinolin-3-il) -carbonil) -glicina, N- ( (1-cloro-4-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-3-il)

carbonil) -glicina, [ (7-butoxi-1-cloro-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonil) -amino]-ácido acético, N- ( (7-benziloxi-1-cloro-4hidroxiisoquinolin-3-il) -carbonil) -glicina, N- ( (6-benziloxi-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin -3-il) -carbonil) -glicina, [ (1-cloro-4hidroxi-isoquinolina-3-carbonil) -amino]-ácido acético, N- ( (8-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il) -carbonil) -glicina, [ (4hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolina-3-carbonil) -amino]-ácido acético o