Método para producir lansoprazol.

Un método para producir un cristal extraordinariamente estable de lansoprazol,

que comprende suspender unsolvato de etanol-agua de lansoprazol en una disolución que contiene agua, etanol, y una sustancia básica, endonde la relación en peso de agua : sustancia básica : etanol es de 10 a 500 : 0,0001 a 0,5 : 1.

Método para producir lansoprazol

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para producir un cristal extraordinariamente estable de lansoprazol que es útil como agente antiulceroso.

Descripción de la invención Es decir, la invención proporciona:

(1) Un método para producir un cristal extraordinariamente estable de lansoprazol, que comprende suspender un solvato de etanol-agua de lansoprazol en una disolución que contiene agua, etanol, y una sustancia básica, en donde la relación en peso de agua : sustancia básica : etanol es de 10 a 500 : 0, 0001 a 0, 5 : 1.

(2) el método de producción descrito anteriormente en (1) , en donde la sustancia básica es amoníaco; y

(3) el método de producción descrito anteriormente en (2) , en donde el pH de la disolución que contiene agua, alcohol, y amoníaco es aproximadamente 8 a 9.

Lansoprazol es 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol.

Se puede proporcionar como un racemato, y puede ser una sustancia ópticamente activa tal como la forma-R y la forma-S. Por ejemplo, sustancias ópticamente activas de lansoprazol, es decir, sustancias ópticamente activas tales como (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (forma R de lansoprazol) y (S) -2[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (forma S de lansoprazol) son particularmente preferibles para la invención.

Como sales de lansoprazol son preferibles sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos incluyen sales con una base inorgánica, sales con una base orgánica, sales con un aminoácido básico, y similares.

Los ejemplos preferidos de las sales con una base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; sales de amonio, y similares.

Los ejemplos de las sales con una base orgánica incluyen preferiblemente sales con alquilamina (trimetilamina, trietilamina, etc.) , amina heterocíclica (piridina, picolina, etc.) , alcanolamina (etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etc.) , diciclohexilamina, N, N’-dibenciletilendiamina, y similares. Los ejemplos específicos de las sales con una base orgánica incluyen preferiblemente sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2, 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina [tris (hidroximetil) metilamina], t-butilamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N, N’-dibenciletilendiamina, y similares.

Los ejemplos de las sales con un aminoácido básico incluyen preferiblemente sales con arginina, lisina, ornitina, y similares.

Entre estas sales son preferibles las sales de metales alcalinos y las sales de metales alcalinotérreos. En particular es preferible la sal de sodio.

En la invención, el compuesto es lansoprazol, o sustancia ópticamente activa del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Para el método de producir el cristal extraordinariamente estable, lansoprazol es preferiblemente un racemato, y puede ser difícil que se aplique directamente para la sustancia ópticamente activa tal como la forma R y la forma S de lansoprazol que tiene una característica fisicoquímica diferente al racemato.

El método de producción se caracteriza porque el cristal extraordinariamente estable se produce a partir de un solvato de lansoprazol o una sal del mismo suspendiendo el solvato en una disolución que contiene agua, etanol, y una sustancia básica.

El solvato de lansoprazol o una sal del mismo no está particularmente limitado en su método de producción y se puede producir según un método conocido per se, pero se produce preferiblemente con eficacia productiva extraordinariamente alta según el método del documento EP1790647 (A1) , y después cristalizando en un disolvente acuoso orgánico. Cuando se usa un disolvente mixto de etanol y agua, se obtiene un cristal de solvato de agua y disolvente orgánico que contiene cada uno 1 equivalente molar de tal disolvente orgánico y agua.

Los ejemplos de la sustancia básica incluida en la mencionada disolución incluyen amina tal como amoníaco y trietilamina, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido cálcico, carbonato sódico, e hidrogenocarbonato sódico, hidróxido de metal alcalinotérreo, carbonato de metal alcalino, carbonato de metal

alcalinotérreo, hidrogenocarbonato de metal alcalino, y similares, y entre ellos se usa preferiblemente amoníaco. Es preferible que el pH de la mencionada disolución esté en el intervalo de aproximadamente 7 a 11, y preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 8 a 9, añadiendo sustancia básica. Además, el contenido de etanol y sustancia básica con respecto al agua en la mencionada disolución es de 10 a 500:1 (relación en peso) , preferiblemente de 20 a 200:1 (relación en peso) , y más preferiblemente de 20 a 100:1 (relación en peso) . La relación de agua-sustancia básica-etanol es de 10 a 500:0, 0001 a 0, 5:1 (relación en peso) , preferiblemente de 20 a 200:0, 001 a 0, 5:1 (relación en peso) , y más preferiblemente de 20 a 100:1 (relación en peso) . Por ejemplo, cuando se usa amoníaco como sustancia básica, la relación de agua-agua amoniacal (25%) -etanol es de 10 a 500:0, 005 a 0, 5:1 (relación en peso) , preferiblemente de 20 a 200:0, 005 a 0, 1:1 (relación en peso) , y más preferiblemente de 20 a 100:0, 005 a 0, 1:1 (relación en peso) . Aunque el contenido de alcohol con respecto al agua es muy pequeño en cantidad (por ejemplo, alcohol incluido como un disolvente cristalino en el solvato o alcohol adherido a la superficie de un cristal del solvato (por el procedimiento de lavado del cristal, o similares) ) , hay aún una acción y efecto de mejorar la estabilidad del cristal a obtener (cristal que prácticamente no contiene disolvente) . Por otra parte, cuando el contenido de alcohol con respecto al agua aumenta por encima del intervalo mencionado anteriormente, la mejora de la estabilidad tiende a estar por encima del límite, y más probablemente a disminuir la calidad del cristal a obtener.

Además, el contenido de alcohol en la disolución para suspender un cristal se puede ajustar apropiadamente dentro del susodicho intervalo como se describe más adelante, por tanto se puede mostrar la acción y efecto de mejora adicional de la estabilidad.

Se puede seleccionar apropiadamente la temperatura de la mencionada disolución y el periodo de agitación mientras se suspende un solvato en la disolución, pero específicamente, por ejemplo, la temperatura de la disolución es preferiblemente de 20 a 40ºC y más preferiblemente de 24 a 30ºC, y el periodo de agitación es preferiblemente de 10 a 120 minutos y más preferiblemente de 30 a 60 minutos.

Mediante el procedimiento de suspensión mencionado anteriormente, se produce una transformación de la forma cristalina de un solvato, y el disolvente se separa durante esta transformación. En el procedimiento de suspensión, la descomposición de un cristal durante la transformación de la forma cristalina se puede impedir incluyendo una sustancia básica en una disolución en la que se suspende el solvato, y la estabilidad del cristal a obtener se puede mejorar ajustando apropiadamente el contenido de alcohol dentro del intervalo mencionado.

La invención se puede aplicar adecuadamente para una producción a gran escala del compuesto útil particularmente como un fármaco, y similares. Por ejemplo, cuando un inhibidor de bomba de protones tipificado por lansoprazol, una sustancia ópticamente activa del mismo, o similares, se obtiene como un producto objetivo, este producto se puede utilizar como un agente antiulceroso, un agente anti H. pylori, o similares, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en la publicación de patente japonesa no examinada No. S61-50978 o publicación de patente japonesa no examinada No. H03-173817.

Ejemplos De aquí en adelante se explicarán los ejemplos de la invención.

Ejemplo 1

[Método de producción de 2- ( ( (3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil) metil) tio) bencimidazol monohidrato]

Se disolvió 2-hidroximetil-3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) piridina (87, 4 kg) en cloruro de metileno (655 L) , se añadió a la disolución cloruro de tionilo (41, 1 L) , y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 60 minutos. Se añadió agua (183 kg) a la mezcla, y la mezcla se concentró. Al residuo se añadió metanol (656 L) y 2-bencimidazoltiol (59, 8 kg) , después el pH se ajustó a 11, 0-11, 5 con una disolución acuosa de hidróxido sódico... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir un cristal extraordinariamente estable de lansoprazol, que comprende suspender un solvato de etanol-agua de lansoprazol en una disolución que contiene agua, etanol, y una sustancia básica, en donde la relación en peso de agua : sustancia básica : etanol es de 10 a 500 : 0, 0001 a 0, 5 : 1.

2. El método de producción según la reivindicación 1, en donde la sustancia básica es amoníaco.

3. El método de producción según la reivindicación 2, en donde el pH de la disolución que contiene agua, etanol, y amoníaco es aproximadamente 8 a 9.