Ligando 5T4.
Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente citotóxico, que, una vez se internaliza al interior de una célula tumoral,
ejerce uno o más efectos biológicos intracelulares, en el que el agente citotóxico comprende una molécula que afectala estructura celular interaccionando con uno o más elementos citoesqueléticos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2002/004965.
Solicitante: OXFORD BIOMEDICA LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: MEDAWAR CENTRE, ROBERT ROBINSON AVENUE, THE OXFORD SCIENCE PARK OXFORD OX4 4GA REINO UNIDO.
Inventor/es: CARROLL,MILES, LAMIKANRA,ABIGAIL, KINGSMAN,ALAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- C07K16/28 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C12N15/13 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Inmunoglobulinas.
- C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
PDF original: ES-2430968_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Ligando 5T4
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la administración de agentes a células tumorales. En particular se refiere a un procedimiento para la administración específica de agentes al interior de las células tumorales. Los usos del procedimiento se describen también.
Antecedentes de la invención Se ha identificado y caracterizado un número de antígenos oncofetales o asociados a tumores (TAA) en seres humanos y animales. En general, los TAA son antígenos expresados durante el desarrollo fetal que están regulados a la baja en células adultas y así están normalmente ausentes o presentes solamente a niveles muy bajos en adultos. Se ha observado que las células tumorales retoman la expresión de TAA y se ha sugerido por lo tanto la aplicación de TAA
para diagnóstico, marcado como objetivo e inmunoterapia de tumores.
Algunos TAA se encuentra que están regularmente asociados con tumores en un gran número de individuos.
El TAA 5T4 (véase documento WO 89/07947) se ha caracterizado exhaustivamente. Es una glucoproteína de 72 kDa expresada ampliamente en carcinomas, pero que tiene un patrón de expresión altamente restringido en tejidos adultos normales (véase tabla 1) . Esto parece estar fuertemente relacionado con metástasis en cáncer colorrectal y cáncer gástrico. Se conoce la secuencia de ácidos nucleicos de 5T4 humana (Myers y cols., 1994 J Biol Chem 169: 9319-24) .
Tabla 1. Distribución de 5T4 humano Tipo de tumor Frecuencia de 5T4 (en %)
De mama 84
De ovario 71
Gástrico 74
Colorrectal 85 25 (Starzynska y cols., Eur J Gastroenterol Hepatol junio de 1998; 10 (6) : 479-84; Starzynska y cols., Br J Cancer mayo de 1994; 69 (5) : 899-902; Starzynska y cols., Br J Cancer noviembre 1992; 66 (5) : 867-9) .
El antígeno 5T4 se expresa en la superficie de las células. Asimismo cualquier ligando que se una al antígeno 5T4 está
también restringido a la superficie de las células y por lo tanto aunque potencialmente útil como un marcador, o en diagnóstico, o en formación de imágenes de células tumorales, hasta la presente invención se piensa que tiene un uso pequeño en la administración de agentes al interior de células.
Sumario de la invención Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que el antígeno 5T4 es capaz de internalización cuando está unido un anticuerpo de 5T4. Así, tras la unión de un anticuerpo de 5T4 al antígeno 5T4 tumoral de superficie, el complejo se internaliza. Esto proporciona un medio efectivo para la administración de agentes al interior de las células, en particular el citoplasma celular.
Así, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo de 5T4 unido a un agente citotóxico, que, una vez se internaliza al interior de una célula tumoral, ejerce uno o más efectos biológicos intracelulares, en el que el agente citotóxico comprende una molécula que afecta la estructura celular interaccionando con uno o más elementos citoesqueléticos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un complejo de superficie celular de antígeno 5T4 y un anticuerpo tal de 5T4 unido a un agente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un complejo internalizado de un anticuerpo tal de 5T4 50 unido a un agente.
En el contexto de la presente invención el término "efectos biológicos intracelulares" quieren decir que el agente afecta la estructura intracelular y/o la función intracelular. Alguien experto en la técnica apreciará que es el agente que ejerce efectos biológicos intracelulares, bien en aislamiento o cuando se combina con el anticuerpo de 5T4 de acuerdo con la 55 presente invención.
El término "internalización" quiere decir internalización o movimiento dentro del interior de la célula, preferentemente del citoplasma. Asimismo un "complejo internalizado" es uno que se ha movido desde la superficie celular exterior al
interior de la célula.
El término "unión específica' en el contexto de la presente invención quiere decir que tal unión no está inhibida por la presencia de moléculas no relacionadas. Asimismo, el término un anticuerpo de 5T4 "específico" describe un 5 anticuerpo que se une a 5T4 específicamente.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo completo, un fragmento de anticuerpo, un péptido de anticuerpo o un anticuerpo biespecífico. Así, a modo de ejemplo, un anticuerpo puede incluir Fv, ScFv, Fab' y F (ab') 2, anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos manipulados incluyendo anticuerpos quiméricos, CDR-injertado y anticuerpos humanizados, anticuerpos seleccionados artificialmente producidos usando presentación de fagos o técnicas o péptidos que se unen al antígeno tumoral de la superficie celular 5T4. Si el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico después puede ser capaz de unir al antígeno 5T4 y a un agente de acuerdo con la presente invención.
Preferentemente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En una realización alternativa de los aspectos anteriores de la invención, es un scFv. Preferentemente el scFv se deriva de un anticuerpo monoclonal. Ventajosamente, el anticuerpo es específico para 5T4 humano. En realizaciones especialmente preferidas de la invención, el anticuerpo es 5T4scFvmycHis (scFv derivado de monoclonal H8) y/o anticuerpo monoclonal H8.
El complejo puede formarse en la superficie de una célula bien in vitro o bien in vivo. En una realización especialmente preferida de este aspecto de la invención, el complejo se forma sobre la superficie de una célula in vivo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un anticuerpo de 5T4 tal unido a un agente para usar en un procedimiento para la internalización de un anticuerpo de 5T4 unido a un agente en células tumorales tratando esas una o más células con un ligando 5T4 específico.
En una realización preferente de este aspecto de la invención, la internalización tiene lugar en el citoplasma de las células.
En el contexto de la presente invención, el término "tratamiento" se refiere al procedimiento de puesta en contacto de una o más células con un anticuerpo de 5T4 específico. Los procedimientos adecuados para "tratar" células dependerán de si el procedimiento se lleva a cabo in vivo o in vitro y se describen en el presente documento. En una realización preferida de este aspecto de la invención, el procedimiento tiene lugar in vivo.
Preferentemente, las células tumorales son una o más seleccionadas del grupo constituido por: células tumorales de 35 mama, células tumorales de ovario, células tumorales gástricas y células tumorales colorrectales.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un anticuerpo de 5T4 tal unido a un agente para usar en un procedimiento para la administración específica de uno o más agentes al interior de las células tumorales.
Ventajosamente, la administración específica es al citoplasma. En un aspecto preferido de la invención, el procedimiento se lleva a cabo in vivo. Es decir, es para la administración de agentes al interior de las células tumorales en un mamífero. Ventajosamente, el mamífero es un ser humano. Los anticuerpos adecuados son cualesquiera de aquellos descritos en el presente documento. Ventajosamente, el anticuerpo de 5T4 es 5T4scFvmycHis y/o H8 como se describe en el presente documento.
En el contexto de la presente invención, el término administración "específica" quiere decir que en una población dada de células un agente solamente se administrará al interior de una proporción de esas células. En este caso, esas células presentan un antígeno 5T4 (es decir solamente células tumorales) .
"Agentes" citotóxicos adecuados para administrar a las células pueden ser sintéticos o darse en la naturaleza. Pueden comprender proteínas, péptidos y/o ácidos nucleicos. Comprenden moléculas que afectan la estructura celular interaccionando con uno o más elementos citoesqueléticos. Pueden tener un efecto en la estructura o función de la célula. Por ejemplo pueden tener efectos de proliferación celular.
Además, el agente puede comprender una secuencia de ácidos nucleicos que codifica un producto, que puede ser de uso terapéuticamente.
Además, los agentes pueden comprender componentes, que permiten la detección subsiguiente, y/o la formación de imágenes de células tumorales bien in vitro o bien in vivo. Los componentes adecuados incluyen radiomarcadores como se describen en el presente documento, adecuados para detección por autorradiografía. Ellos incluyen también MRI (marcas de formación de imágenes de resonancia... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente citotóxico, que, una vez se internaliza al interior de una célula tumoral,
ejerce uno o más efectos biológicos intracelulares, en el que el agente citotóxico comprende una molécula que afecta 5 la estructura celular interaccionando con uno o más elementos citoesqueléticos.
2. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el 5T4Ab es un anticuerpo monoclonal.
3. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que el anticuerpo es un scFv.
4. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el scFv es 5T4scFvmycHis.
5. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el 15 que anticuerpo de 5T4 es específico para el antígeno 5T4 de ser humano.
6. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el anticuerpo monoclonal es H8.
7. Un complejo de superficie celular de un antígeno 5T4 y un anticuerpo de 5T4 unidos a un agente de acuerdo con cualquier reivindicación precedente.
8. Un complejo internalizado de un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 25
9. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento para la internalización de un anticuerpo de 5T4 unido a un agente.
10. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un 30 procedimiento para la administración específica del agente al interior de las células tumorales.
11. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la administración es dentro del citoplasma.
12. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento para disminuir la velocidad de proliferación de células tumorales.
13. Un anticuerpo de 5T4 unido a un agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento para la prevención o el tratamiento de cáncer en un mamífero.
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