Método inmunoterapéutico.

Un método para controlar la eficacia de una inmunoterapia en un sujeto mamífero que tiene un cáncer que expresa el antígeno 5T4,

en el que al sujeto se le ha administrado una inmunoterapia, en el que la inmunoterapia comprende un vector viral de vaccinia Ankara modificado (MVA) que contiene un polinucleótido que codifica 5T4, en el que el vector viral es capaz de transducir células en el sujeto mamífero para hacer que las células expresen 5T4; comprendiendo el método:

(a) medir, a partir de una muestra biológica aislada del sujeto, una respuesta inmunitaria del sujeto a 5T4 y comparar la respuesta inmunitaria del sujeto con 5T4 con una medida promedio o media de la respuesta inmunitaria a 5T4 calculada a partir de una pluralidad de sujetos mamíferos a los que se ha administrado la inmunoterapia;

(b) medir, a partir de una muestra biológica aislada del sujeto, una respuesta inmunitaria del sujeto al vector viral y comparar la respuesta inmunitaria del sujeto al vector viral con una medida promedio o media de la respuesta inmunitaria al vector viral calculada a partir de una pluralidad de sujetos mamíferos a los que se ha administrado la inmunoterapia;

(c) determinar la eficacia en base a las comparaciones de (a) y (b), en la que una respuesta inmunitaria elevada a 5T4 y una respuesta inmunitaria reducida al vector viral son indicativas de una inmunoterapia eficaz en la que una medida para el sujeto mamífero anterior sobre la referencia por encima de la medida de referencia se puntúa como elevada, y una medida por debajo de la medida de referencia se puntúa como reducida.

Método inmunoterapéutico

Campo de la invención 5

La solicitud se refiere a métodos para controlar la eficacia de una inmunoterapia en pacientes con cáncer.

Antecedentes de la invención Las células tumorales son inmunógenos notoriamente escasos a pesar del hecho de que se han identificado muchos antígenos que se sobreexpresan o son únicos para las células tumorales (antígenos asociados a tumor) . Las razones para esta falta de inmunogenicidad evidente pueden ser que los antígenos del cáncer por lo general no se presentan al sistema inmune en un microentorno que favorece la activación de células inmunes que conduciría a la determinación de las células tumorales. Aunque ningún mecanismo conocido individual puede explicar la 15 inmunogenicidad tumorales escasa en todos los modelos experimentales estudiados, la base molecular se puede separar de forma conceptual en grupos distintos: i) falta de expresión de moléculas coestimuladoras esenciales para la inducción inmune eficaz, ii) producción de sustancias inmunoinhibidoras y iii) variabilidad en la expresión de antígeno por tumores.

Se han realizado muchos avances en la identificación de antígenos asociados a tumor (AAT) que son potencialmente útiles en el desarrollo de vacunas anticáncer recombinantes. Los AAT se pueden dividir en tres categorías principales: i) antígenos no autovirales por ejemplo E6/E7 del virus del papiloma humano (VPH) , ii) autoantígenos alterados por ejemplo MUC-1 y iii) autoantígenos no mutados por ejemplo 5T4 y antígeno carcinoembrionario (ACE) . 25

El virus vaccinia (VV) , un miembro de la familia de poxvirus, se ha desarrollado como un vector de expresión recombinante para la administración genética de antígenos. Se ha mostrado que los animales inyectados con un VV recombinante (rVV) producen respuestas tanto a anticuerpo como a CTL a las proteínas exógenas. Por el contrario a las células tumorales, la infección por VV parece que crea un entorno óptimo para la inducción de una respuesta 30 inmunitaria eficaz. También se ha mostrado que el VV recombinante que expresa homólogos murinos de AAT, que se clasifica como autoantígenos, induce respuestas inmunes específicas de AAT en modelos murinos, lo que ilustra que tales constructos son potencialmente capaces de superar la tolerancia inmune a los autoantígenos. Los modelos in vivo demuestran que tales respuestas son capaces de prevenir el establecimiento del tumor y en algunos casos son capaces de tratar de forma activa los tumores establecidos. Estos datos también indican que, a través de la 35 presentación de un AAT, en el contexto de antígenos virales, es posible transformar una respuesta antiviral en una respuesta anticáncer.

Se han construido vectores de VV recombinantes que expresan el autoantígeno CEA y se ha evaluado su toxicidad y en menor medida la eficacia en el estadio terminal del cáncer colorrectal. Tales vectores de rVV fueron bien 40 tolerados y se informó de respuestas inmunes mediadas tanto por anticuerpos como por células al autoantígeno de CEA. La falta de datos de respuesta tumoral en estos ensayos se puede deber a la población de pacientes que presentaban tumores muy avanzados y que ya habían fracasado antes de la quimioterapia. Hasta la fecha, se han vacunado más de 700 personas con rVV y otros poxvirus que expresan los AAT en un espectro de ensayos clínicos de inmunoterapia para el cáncer. No se han producido informes de toxicidad del virus en sí mismo o como resultado 45 de la respuesta inmunitaria inducida hacia el AAT más allá de reacciones en el sitio por la inyección local y pirexia transitoria. Sin embargo, existe una necesidad de métodos adecuados para evaluar la eficacia de la inmunoterapia y marcadores clínicos adecuados que puedan guiar los métodos terapéuticos.

El documento de patente EP 0707071 se refiere a vectores recombinantes derivados de un adenovirus en los que al 50 menos se ha suprimido la región E1 del ADN que codifica el adenovirus y al menos una parte funcional de la región E3 está presente en el vector.

El documento de patente WO 00/63406 describe un vector adenoviral recombinante que comprende un genoma de adenovirus del que se ha suprimido al menos la región del adenovirus E1, en la que se inserta al menos un ácido 55 nucleico que codifica una molécula inmunomoduladora en la supresión, en la que el vector libera el ácido nucleico que codifica la molécula inmunomoduladora y expresa el ácido nucleico que codifica la molécula inmunomoduladora en las células de un individuo al que se administra el vector y en las que el vector reduce o evita la respuesta inmunitaria del huésped de las células del individuo.

El documento de patente WO 01/17537 describe un método para reducir la concentración de anticuerpos antivirales en una muestra de plasma por contacto del plasma aislado con un material cromatográfico de inmunoafinidad que comprende un material de inmunoafinidad unido a un soporte cromatográfico de modo que los anticuerpos se mantienen en el material de inmunoafinidad.

El documento de patente WO 2007/034188 describe un método para tratar o prevenir una enfermedad, comprendiendo el método administrar a un sujeto, de forma simultánea, secuencial o separada, un antígeno y un agente o agentes quimioterapéuticos que comprende las etapas de: administrar el agente o agentes quimioterapéuticos; y administrar un antígeno hasta 6 semanas después de la administración del agente quimioterapéutico. 5

Harrop et al. (2007) (Cancer Immunol Immunother 57 (7) : 977-986) describe un estudio que evalúa la seguridad y la inmunogenicidad de TroVax® inyectado por vía intramuscular y proporcionado antes, durante y después del tratamiento con 5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecán.

Sumario

La invención se refiere a métodos para controlar la eficacia de una inmunoterapia en pacientes con cáncer. La mejora del control permite la mejora de la terapia para sujetos individuales; y una determinación más rápida de la que se benefician los sujetos de la terapia. Los sujetos que obtienen menos beneficio se pueden administrar más 15 rápidamente con regímenes terapéuticos modificados o diferentes. Una variación de la invención es un método para controlar la eficacia de la inmunoterapia, un método para controlar la eficacia de una inmunoterapia en un sujeto mamífero que tiene un cáncer que expresa el antígeno 5T4, en el que se ha administrado una inmunoterapia al sujeto, en el que la inmunoterapia comprende un vector viral vaccinia Ankara (MVA) modificado que contiene un polinucleótido que codifica 5T4, en la que el vector viral es capaz de transducir células en el sujeto mamífero para 20 hacer que las células expresen 5T4; el método comprende:

(a) medir, a partir de una muestra biológica aislada del sujeto, una respuesta inmunitaria del sujeto a 5T4 y comparar la respuesta inmunitaria del sujeto a 5T4 hasta una medida promedio o media de la respuesta inmunitaria a 5T4 calculada a partir de una pluralidad de sujetos mamíferos a los que se ha administrado la inmunoterapia; 25

(b) medir, a partir de una muestra biológica aislada del sujeto, una respuesta inmunitaria del sujeto al vector viral y comparar la respuesta inmunitaria del sujeto al vector viral hasta una medida promedio o media de la respuesta inmunitaria al vector viral calculada a partir de una pluralidad de sujetos mamíferos a los que se ha administrado la inmunoterapia; 30

(c) determinar la eficacia en base a las comparaciones de (a) y (b) , en la que una respuesta inmunitaria elevada a 5T4 y una respuesta inmunitaria reducida al vector viral son indicativas de una inmunoterapia eficaz en la que una medida para el sujeto mamífero anterior sobre la referencia por encima de la medida de referencia se puntúa como elevada, y una medida por debajo de la medida de referencia se puntúa como reducida. 35

Tal como se usa en el presente documento la medida de una respuesta inmunitaria puede comprender medir una respuesta inmunitaria mediada por humores o por una célula a un antígeno, un vector viral o ambos. Por ejemplo, la medida de una respuesta inmunitaria puede comprender la medida de una respuesta a CTL, una respuesta a linfocito T auxiliar o una respuesta anticuerpo. Los métodos para medir respuestas inmunes tanto mediadas por 40 células como humorales son bien conocidos y una diversidad de sistemas de ensayo disponibles en el mercado está disponible. En algunos aspectos, la medida de una respuesta inmunitaria comprende la obtención de una o más muestras de un sujeto, tal como una muestra de sangre o suero. En determinados aspectos, las muestras de un sujeto pueden incluir una muestra de referencia (antes de la administración de una inmunoterapia... [Seguir leyendo]

1. Un método para controlar la eficacia de una inmunoterapia en un sujeto mamífero que tiene un cáncer que expresa el antígeno 5T4, en el que al sujeto se le ha administrado una inmunoterapia, en el que la inmunoterapia comprende un vector viral de vaccinia Ankara modificado (MVA) que contiene un polinucleótido que codifica 5T4, en 5 el que el vector viral es capaz de transducir células en el sujeto mamífero para hacer que las células expresen 5T4; comprendiendo el método:

(a) medir, a partir de una muestra biológica aislada del sujeto, una respuesta inmunitaria del sujeto a 5T4 y comparar la respuesta inmunitaria del sujeto con 5T4 con una medida promedio o media de la respuesta inmunitaria a 5T4 10 calculada a partir de una pluralidad de sujetos mamíferos a los que se ha administrado la inmunoterapia;

(b) medir, a partir de una muestra biológica aislada del sujeto, una respuesta inmunitaria del sujeto al vector viral y comparar la respuesta inmunitaria del sujeto al vector viral con una medida promedio o media de la respuesta inmunitaria al vector viral calculada a partir de una pluralidad de sujetos mamíferos a los que se ha administrado la 15 inmunoterapia;

(c) determinar la eficacia en base a las comparaciones de (a) y (b) , en la que una respuesta inmunitaria elevada a 5T4 y una respuesta inmunitaria reducida al vector viral son indicativas de una inmunoterapia eficaz en la que una medida para el sujeto mamífero anterior sobre la referencia por encima de la medida de referencia se puntúa como 20 elevada, y una medida por debajo de la medida de referencia se puntúa como reducida.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer renal.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer colorrectal. 25

4. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el sujeto mamífero es un ser humano.