Inhibidores de quinasa de tipo indazol, bencisoxazol y bencisotiazol.
El compuesto de fórmula (II)
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,
en la que
X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi,alcoxialquilo, alquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo,heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb)alcoxi,(NRaRb)alquenilo, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)carbonilalquenilo y (NRaRb)carbonilalquilo;R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, halo,haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi;
L se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n y CH2C(O)NR7, en la que m y nson independientemente 0 ó 1, y en la que cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido al anillosustituido con R3 y R4.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10164213.
Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK, ILLINOIS 60064 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: DAVIDSEN, STEVEN, K., MICHAELIDES, MICHAEL, R., DAI, YUJIA, ERICSSON,ANNA,M, HARTANDI,KRESNA, JI,ZHIQIN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/416 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
- A61K31/423 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
- A61K31/428 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D231/56 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
- C07D261/20 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D275/04 C07D […] › C07D 275/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,2 o tiazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
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Fragmento de la descripción:
Inhibidores de quinasa de tipo indazol, bencisoxazol y bencisotiazol
Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir proteínas tirosina quinasas, métodos de preparación de los compuestos, composiciones que contienen los compuestos y los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de restos específicos de tirosina en proteínas celulares. Esta modificación postraduccional de estas proteínas de sustrato, con frecuencia propias 15 enzimas, actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación, activación y diferenciación celular. La actividad de PTK aberrante o excesiva se ha observado en muchas patologías incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como también enfermedades que se producen como resultado de la activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes) , rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped. Adicionalmente, las PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el
proceso angiogénico y por tanto están implicadas en el soporte de la progresión de cánceres y otras enfermedades que implican vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de premadurez y hemangiomas infantiles) .
La identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiben específicamente la transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, diferenciación o metabolismo celular es, por lo tanto, deseable. En particular, sería beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los proceso angiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema,
ascitis, efusiones, exudados y extravasación macromolecular y depósito de matriz así como también trastornos asociados.
El documento WO 02/055517 se refiere a 4-arilindolinonas, así como también a composiciones farmacéuticas de las mismas, capaces de modular la transducción de señal de proteína quinasa con el fin de regular, modular y/o inhibir 35 la proliferación celular anormal.
El documento WO 00/27627 se refiere a enlazadores de ariloxima en la síntesis en fase sólida de 3aminobencisoxazoles, a un compuesto intermedio unido a un soporte sólido que se puede derivatizar opcionalmente antes de que un procedimiento de ciclización y desplazamiento proporcione un producto; a una biblioteca, y su síntesis, de compuestos heterocíclicos policíclicos donde dicha biblioteca contiene una pluralidad de compuestos de biblioteca diversos y a un kit de ensayo para la identificación de compuestos líderes de dicha biblioteca.
El documento GB 816 382 se refiere a capas sensibles a la luz para reproducción fotomecánica y particularmente al uso en la preparación de tales capas sensibles a la luz de derivados diazo fotosensibles de bases nitrogenadas 45 heterocíclicas.
El documento WO 03/051847 se refiere a derivados de (1-H-indazol-3-il) -amida como inhibidores de gsk-3.
El documento WO 03/097610 se refiere a derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa, proceso 50 para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El documento WO 2004/010995 se refiere a derivados heteroarilo fusionados para su uso como inhibidores de quinasa p38 en el tratamiento de, entre otros, artritis reumatoide.
El documento WO 2004/022544 se refiere a derivados de aminoindazol como medicinas y composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de aminoindazol.
El documento WO 03/087072 se refiere a un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades asociadas con trastorno endotelial, sepsis, sepsis grave o choque séptico y enfermedades asociadas con señales a través de TLR, 60 que comprende como un ingrediente activo un compuesto de 3-amino-1, 2-bencisotiazol o un derivado del mismo.
El documento WO 2004/062662 se refiere a derivados de aminoindazol y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades que se pueden producir como resultado de actividad de quinasa anormal.
Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta o a una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un 5 vehículo terapéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un uso de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta o a una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir una proteína quinasa en un paciente que tiene la necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar 10 al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un uso de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta o a una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar cáncer en un paciente que tiene la necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar al paciente en 15 una cantidad terapéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta para su uso como un inhibidor de proteína quinasa o como un agente anti-cáncer.
Descripción detallada de la invención La presente descripción pertenece a un compuesto de fórmula (I)
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, fenilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y tienilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR9; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi,
alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb) alcoxi, (NR8Rb) alquenilo, (NRaRb) alquilo, (NRaRb) alquinilo, (NRaRb) carbonilalquenilo y (NRaRb) carbonilalquilo; cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi,
alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y LR6; con la condición de que al menos dos de R3, R4 y R5 sean distintos de LR6; L se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2) mN (R7) C (O) N (R8) (CH2) n y CH2C (O) NR7, en la que m y n son independientemente 0 ó 1, y en la que cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a A; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y 1, 3-benzodioxolilo,
en la que el 1, 3-benzodioxolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd y (NRcRd) alquilo;
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo y (NRaRb) alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo y heterociclilsulfonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
En su realización principal, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;
haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi; L... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. El compuesto de fórmula (II)
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo,
heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb) alcoxi, (NRaRb) alquenilo, (NRaRb) alquilo, (NRaRb) carbonilalquenilo y (NRaRb) carbonilalquilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi; L se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2) mN (R7) C (O) N (R8) (CH2) n y CH2C (O) NR7, en la que m y n son independientemente 0 ó 1, y en la que cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido al anillo sustituido con R3 y R4; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRcRd; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y heterociclilsulfonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
en la que el arilo es un grupo fenilo, o un sistema de anillos bicíclico o tricíclico condensados en el que uno o más de los anillos condensados son un grupo a-fenilo, en la que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd) alquilo y oxo; en la que el segundo grupo arilo, y la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo; el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que uno o más anillos son un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
en la que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd) alquilo y oxo;
en la que el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo; el cicloalquilo es un sistema de anillos hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono, en la que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, - NRcRd, (NRcRd) alquilo y oxo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es CH2C (O) NR7.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es (CH2) mN (R7) C (O) N (R8) (CH2) n.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O y L es (CH2) mN (R7) C (O) N (R8) (CH2) n.
6. El compuesto de la reivindicación 5 seleccionado entre el grupo que consiste en
N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3 -metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[2- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5, -metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (3-clorofenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-il]fenil}-N'- (3-metilfenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (3-fenoxifenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (4-morfolinilmetil) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (3-bromofenil) urea; N- (4-{3-amino-7-[2- (4-morfolinil) etoxi]-1, 2-bencisoxazol-4-il}fenil) -N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{3-amino-7-[2- (4-morfolinil) etoxi]-1, 2-bencisoxazol-4-il}fenil) -N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- (4-{3-amino-7-[2- (4-morfolinil) etoxi]-1, 2-bencisoxazol-4-il}fenil) -N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{3-amino-7-[2- (4-morfolinil) etoxi]-1, 2-bencisoxazol-4-il}fenil) -N'- (3-metilfenil) urea; N-[4-{3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il}fenil]-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-fenilurea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil] -N- (4-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-cianofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-bromofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-etilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-fluoro-4-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3, 5-difluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-metoxifenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (4-metoxifenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-nitrofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (4-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-cloro-4-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-cloro-4-metoxifenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4- (dimetilamino) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4- (trifluorometoxi) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[2- (trifluorometoxi) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-cloro-4-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4- (trifluorometoxi) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-fluorofenil) urea;
N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-metoxifenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3, 5-difluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (4-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-bromofenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4- (dimetilamino) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-etilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (4-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4- (trifluorometoxi) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-fluoro-4-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-metoxifenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-fenilurea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-bromofenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metil-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-metoxi-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-7-fluoro-1, 2-bencisoxazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[3-amino-7- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[3-amino-7- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (3-clorofenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (3-bromofenil) urea; N-{4-[3-amino-7- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; y N-{4-[3-amino-7- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb) alcoxi, (NRaRb) alquenilo, (NRaRb) alquilo, (NRaRb) carbonilalquenilo y (NRaRb) carbonilalquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S y L es (CH2) mN (R7) C (O) N (R8) (CH2) n.
9. El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado entre el grupo que consiste en
N-[4- (3-amino-1, 2-bencisotiazol-4-il) fenil]-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisotiazol-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisotiazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1, 2-bencisotiazol-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; y N-[4- (3-amino-1, 2-bencisotiazol-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir una proteína quinasa en un paciente que tiene una necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar cáncer en un paciente que tiene la necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
13. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un inhibidor de proteína quinasa.
14. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un agente anti-cáncer.
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