Inhibidores de proteínas tirosina quinasas irreversibles y los métodos de preparación y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

**Fórmula**

donde

X representa N, C-CN, o CH;

Y representa CH2, S, O, o N-R9;

R1, R3, R7 y R8 representan independientemente H, CF3, o alquilo C1-6;

R2 representa un grupo seleccionado entre las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), o (VIII);**Fórmula**

R4 y R6 representan independientemente H, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, OH, F, CI, Br, OCF3, o trifluorometilo;R5 se selecciona en cada caso independientemente entre H, F, alquilo C1-6, OH, Oalquilo C1-6, OCF3, OCF2CH3, NH2,NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, 1-pirrolinilo, 1-piperidilo, 4-morfolinilo, CI, Br, trifluorometilo, O(CH2)2-4Oalquilo C1-6,O(CH2)2-4OCF3, O(CH2)2-4NH(alquilo C1-6), O(CH2)2-4N(alquilo C1-6)2, (1-pirrolinil)(CH2)2-4O, (1-piperidil)(CH2)2-4O,(4-morfolinil)(CH2)2-4O, NHC(O)H, NHC(O)(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)C(O)(alquilo C1-6), O(CH2)2-4OH, N(alquiloC1-6)C(O)O(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)C(O)OH, NHC(O)Oalquilo C1-6, OC(O)NH(alquilo C1-6), OC(O)N(alquilo C1-6)2,(1-piperidil)(CH2)2-4OC(O), (4-morfolinil)(CH2)2-4OC(O), (1-pirrolinil)(CH2)2-4OC(O), (1-imidazolil)(CH2)2-4O, (pirazolil)(CH2)2-4O, (triazolil)(CH2)2-4OC(O), o Ar(CH2)1-4O;

R9 se seleccionan cada caso independientemente entre H, alquilo C1-6, CF3, CF2CH3, (CH2)2-4OH, (CH2)1-4OalquiloC1-6, (CH2)1-4NH(alquilo C1-6), (CH2)1-4N(alquilo C1-6)2, (1-pirrolinil)(CH2)1-4, (1-piperidil)(CH2)1-4, (4-morfolinil)(CH2)1-4,C(O)alquilo C1-6, C(O)(CH2)1-4OH, C(O)(CH2)1-4Oalquilo C1-6, C(O)(CH2)1-4N(alquilo C1-6)2, (1-pirrolinil)(CH2)1-6C(O),(1-piperidil)(CH2)1-6C(O), (4-morfolinil)(CH2)1-4C(O), C(O)Oalquilo C1-6, C(O)O(CH2)2-4Oalquilo C1-6, C(O)O(CH2)2-4N(alquilo C1-6)2, (1-pirrolinil)(CH2)2-4OC(O), (1-piperidil)(CH2)2-4OC(O), (4-morfolinil)(CH2)2-4OC(O),(CH2)1-4C(O)Oalquilo C1-6, o Ar(CH2)1-4;

R10 representa H, alquilo C1-6, o uno o dos F.

Inhibidores de proteínas tirosina quinasas irreversibles y los métodos de preparación y usos de los mismos [0001] La invención se refiere a derivados de quinazolina o quinolina, a un método para su preparación, y a un método de uso de los mismos como agentes farmacéuticos.

Como receptor de superficie celular, la proteína tirosina quinasa (PTK) puede transmitir señales al interior de las células. Sin embargo, debido a mutaciones, la PTK se puede activar incluso sin la unión de un ligando.

Posteriormente, se transfieren señales falsas de crecimiento y reproducción celular. Además, la sobreexpresión de PTK en las células puede causar que una determinada señal débil se amplifique de manera inapropiada. Además, durante numerosas etapas de la cadena de transferencia de señales celulares, la aparición de una mutación o la sobreexpresión de PTK puede causar señales falsas. Además, estas señales falsas hacen que la reproducción celular no se regule más de forma efectiva, y pueden causar la carcinogénesis celular.

EGFR es uno de los ejemplos habituales. EGFR pertenece a los receptores de superficie celular de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TK) . La familia de receptores comprende el receptor de EGF (un producto proteico del oncogén erbB-1) , el receptor de erbB-2 (Neu o HER2) , el receptor mutante de proteína tumoral erbB-3 y el receptor de erbB-4. EGF y el factor alfa de crecimiento y transformación (TGFα) son los dos ligandos más importantes del EGFR. Aunque el receptor desempeña un papel poco importante en los adultos sanos, está estrechamente relacionado con el proceso patológico de la mayoría de los cánceres, particularmente cáncer de colon y cáncer de mama. Por lo tanto, un inhibidor de EGFR-TK puede bloquear la transferencia de estas señales del receptor, y se puede usar para tratar cánceres causados por la sobreexpresión de EGFR, tales como cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de pulmón y cáncer de cabeza y

cuello.

Además, se puede usar un inhibidor de EGFR-TK para tratar otras enfermedades causadas por la sobreexpresión de EGFR, tales como psoriasis, nefritis y pancreatitis, tal como se describe posteriormente.

En la actualidad, no existe una forma efectiva para tratar enfermedades proliferativas de la piel tales como psoriasis. Convencionalmente, se usan medicinas para el cáncer tales como metotrexato, sin embargo, estas medicinas tienen potentes efectos secundarios y la respuesta es mala dentro de la dosificación limitada necesaria. En los tejidos con psoriasis, TGFα es el factor de crecimiento principal que se sobreexpresa. En experimentos animales, el 50% de ratones transgénicos con sobreexpresión de TGFα desarrollan psoriasis, lo que sugiere que un buen inhibidor del mecanismo de transferencia de la señal de EGFR puede inhibir la psoriasis, es decir, el inhibidor de EGFR-TK puede aliviar los síntomas de la psoriasis.

EGF es un mitógeno eficaz de las células tubulares renales. En ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina, la secreción de orina y ARNm de EGF aumenta cuatro veces. Además, la expresión de EGFR

aumenta en pacientes con glomerulonefritis proliferativa (Roychaudhur y et al Pathology) . Estos descubrimientos indican que el bloqueo de la transferencia de la señal de EGF se puede usar para tratar y prevenir la lesión renal. Por lo tanto, se postula que se puede usar un inhibidor de EGFR-TK para tratar glomerulonefritis proliferativa renal inducida por diabetes.

Se ha informado que en pacientes con pancreatitis crónica la expresión de EGFR y TGFα es mucho mayor que en adultos sanos (Korc et al Gut 1994, 35, 1468) . En pacientes con pancreatitis crónica grave, se ha confirmado la sobreexpresión del receptor de erbB-2 (Friess et al Ann.Surg. 1994, 220, 183) . Por lo tanto, se postula que se podría usar potencialmente un inhibidor de EGFR-TK para tratar pancreatitis.

Durante el procedimiento de maduración celular embrionaria, el implante de células embrionarias en endometrio y otros implantes periféricos, se sintetizan EGF y TGFα en los tejidos uterinos (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939) y EGFR aumenta (Brown et al Endocrinology 1989, 124, 2882) . Mientras tanto, se induce EGF unido a heparina debido a la aproximación de células embrionarias que se están desarrollando pero aún no se han capturado (Das et al Development 1994, 120, 1071) . La expresión de TGFα y EGFR presenta un alto 55 nivel en células embrionarias (Adamson, Mol. reprod. Dev. 1990, 27, 16) . La retirada quirúrgica de la glándula submandibular, un órgano principal de secreción interna, y el tratamiento con anticuerpos monoclonales frente a EGFR puede reducir enormemente la fertilidad en ratones al disminuir el éxito del implante de células embrionarias (Tsutsumi et al J.Endocrinlogy 1993, 138, 437) . Estos resultados indican que un inhibidor de EGFR-TK puede funcionar como anticonceptivo.

El documento de Patente WO 92/078844 presentado el 14 de mayo de 1992 y el documento de Patente WO 92/14716 presentado el 3 de septiembre de 1992 desvelan 2, 4-diaminoquinazolinas que se usan como potenciadores de agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de cáncer.

El documento de Patente WO 92/20642 presentado el 26 de noviembre de 1992 desvela compuestos de bis arilo y/o heteroarilo mono y/o bicíclicos que pueden inhibir la tirosina quinasa receptora de EGF y/o PDGF.

Los documentos de Patente Europea 520722A1, 566226A1, 635498A1, 602851A1, WO 95/19774 y WO

95/15758 se refieren a inhibidores reversibles de tirosina quinasa del receptor de EGF. Estos inhibidores pertenecen a los derivados de 4-anilinoquinazolina y algunos exhiben una alta actividad inhibitoria frente a la tirosina quinasa del receptor de EGF, pero en modelos patológicos en animales que estos inhibidores exhiben una baja actividad. La razón de esto se debe a que PTK es un catalizador que cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP a un residuo de tirosina de una proteína, y los inhibidores reversibles de la tirosina quinasa del receptor de EGF

mencionados anteriormente compite con el ATP en la unión a la tirosina quinasa del receptor de EGF, pero en las células la concentración de ATP es mucho mayor (de orden mM) , por lo tanto los inhibidores reversibles de la tirosina quinasa del receptor de EGF que exhiben una alta actividad in vitro tiene dificultades en exhibir un alto efecto en modelos patológicos en animales. Sin embargo, los inhibidores irreversibles de la tirosina quinasa del receptor de irreversible EGF no compiten con el ATP, de modo que se espera que sean mejores in vivo.

El documento de Patente de Estados Unidos 5760041 y el documento de Patente Europea EP 0787722 desvelan un nuevo inhibidor irreversible de tirosina quinasa del receptor de EGF. En el inhibidor, se introduce un aceptor de Michael en la posición 6 de la quinazolina de modo que se puede producir una reacción de adición de Michael entre el inhibidor y la sulfhidril cisteína en la hendidura de bolsillo del centro activo de la tirosina quinasa del

receptor de EGF. Además, la actividad del inhibidor tiene una correlación positiva con la energía de activación de la reacción de adición de Michael entre el inhibidor y la sulfhidril cisteína. Por lo tanto, tanto American Wyeth Pharmaceutical Co., Ltd. como Pfizer Pharmaceuticals Co. Ltd. eligen desarrollar inhibidores irreversibles de tirosina quinasa del receptor de EGF de alta reactividad-alta actividad.

La presente invención desvela un inhibidor irreversible de tirosina quinasa del receptor de EGF que presenta una estructura química única y baja reactividad-alta actividad inhibitoria frente a la tirosina quinasa del receptor de EGF. Los investigadores han descubierto que el compuesto exhibe una buena actividad inhibitoria frente a la auto-fosforilación de células A431 estimulada por EGF, y exhibe una cierta actividad inhibitoria del crecimiento frente a la cepa celular, y tiene un buen efecto antitumoral en el modelo patológico animal de tumor A431.

A la vista de los problemas que se han descrito anteriormente, un objetivo de la invención es proporcionar un compuesto o hidratos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que puedan inhibir la actividad de proteína tirosina quinasa.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una preparación que comprenda al menos un compuesto o hidratos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que pueda inhibir la actividad de proteína tirosina quinasa.

Otro objetivo más de la invención es proporcionar un método para preparar un compuesto que pueda inhibir la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde X representa N, C-CN, o CH; Y representa CH2, S, O, o N-R9;

R1, R3, R7 y R8 representan independientemente H, CF3, o alquilo C1-6; R2 representa un grupo seleccionado entre las fórmulas (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , o (VIII) ;

R4 y R6 representan independientemente H, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, OH, F, CI, Br, OCF3, o trifluorometilo; R5 se selecciona en cada caso independientemente entre H, F, alquilo C1-6, OH, Oalquilo C1-6, OCF3, OCF2CH3, NH2, NH (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, 1-pirrolinilo, 1-piperidilo, 4-morfolinilo, CI, Br, trifluorometilo, O (CH2) 2-4Oalquilo C1-6, O (CH2) 2-4OCF3, O (CH2) 2-4NH (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4O, (1-piperidil) (CH2) 2-4O, (4-morfolinil) (CH2) 2-4O, NHC (O) H, NHC (O) (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4OH, N (alquilo C1-6) C (O) O (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) OH, NHC (O) Oalquilo C1-6, OC (O) NH (alquilo C1-6) , OC (O) N (alquilo C1-6) 2, (1-piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-imidazolil) (CH2) 2-4O, (pirazolil) (CH2) 2-4O, (triazolil) (CH2) 2-4OC (O) , o Ar (CH2) 1-4O; R9 se seleccionan cada caso independientemente entre H, alquilo C1-6, CF3, CF2CH3, (CH2) 2-4OH, (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, (CH2) 1-4NH (alquilo C1-6) , (CH2) 1-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-4, (1-piperidil) (CH2) 1-4, (4-morfolinil) (CH2) 1-4,

C (O) alquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4OH, C (O) (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-6C (O) , (1-piperidil) (CH2) 1-6C (O) , (4-morfolinil) (CH2) 1-4C (O) , C (O) Oalquilo C1-6, C (O) O (CH2) 2-4Oalquilo C1-6, C (O) O (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (CH2) 1-4C (O) Oalquilo C1-6, o Ar (CH2) 1-4; R10 representa H, alquilo C1-6, o uno o dos F;

R11, R12 representan independientemente H, o 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados entre F, CI, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, NH2, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, OCF3, OCF2CH3, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, OC (O) alquilo C1-4, NHC (O) H, NHC (O) alquilo C1-4, N (alquilo C1-4) C (O) alquilo C1-4, C (O) Oalquilo C1-4, C (O) NHalquilo C1-4, C (O) N (alquilo C1-4) 2, COOH, C (O) alquilo C1-4, S (O) alquilo C1-4, SO2alquilo C1-4, SO2NHalquilo C1-4, o SO2N (alquilo C1-4) 2;

A y B representan independientemente un anillo aromático; Ar es un fenilo, un fenilo sustituido o piridilo; D representa O, S, NH, o metileno; y m y n representan independientemente un número entero de 0 a 4.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1, R3, R4, R6 y R7 representan independientemente H; y R8 representa H, CH3, o CH2CH3.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R5 se selecciona en cada caso

independientemente entre H, F, OCF3, Oalquilo C1-4, O (CH2) 2-3Oalquilo C1-4, O (CH2) 2-3N (alquilo C1-4) 2, 2- (1pirrolinil) etoxilo, 2- (1-piperidil) etoxilo, 2- (4-morfolinil) etoxilo, 3- (1-pirrolinil) propiloxilo, 3- (1-piperidil) propiloxilo, 3- (4morfolinil) propiloxilo, Ph (CH2) 1-4O, o Py (CH2) 1-4O.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y representa N-R9, y R9 se selecciona en cada caso independientemente entre H, CF3, alquilo C1-6, (CH2) 2-4OH, (CH2) 2-4Oalquilo C1-6, (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) - (CH2) 2-4, (1-piperidil) - (CH2) 2-4, (4-morfolinil) - (CH2) 2-4, C (O) Oalquilo C1-6, (CH2) 1-4 (O) Oalquilo C1-6, Ph (CH2) 1-4, o Py (CH2) 1-4.

5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde m y n representan independientemente 0, 1 20 o2.

6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto inhibe la actividad de proteína tirosina quinasa.

7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto inhibe el crecimiento de células cancerígenas.

8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha proteína tirosina quinasa representa tirosina quinasa de EGFα o tirosina quinasa de Her-2. 30

9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, donde en dichas células cancerígenas se sobreexpresa EGFR o se sobreexpresa Her-2.

10. Una preparación que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) , o un hidrato o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho compuesto o dicho hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa como principio activo médico y se procesa con excipientes farmacéuticamente aceptables y requeridos en una forma de dosificación adecuada, y dicho compuesto o dicho hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo usado como principio activo médico puede tratar o prevenir enfermedades por administración oral, inyección intravenosa, administración intraperitoneal, inyección subcutánea, inyección intramuscular, goteo nasal, administración intraocular, inhalación, administración anal, administración vaginal, o administración epidérmica,

donde X representa N, C-CN, o CH;

Y representa CH2, S, O, o N-R9;

R1, R3, R7 y R8 representan independientemente H, CF3, alquilo C1-6;

R2 representa un grupo seleccionado entre: las fórmulas (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , o (VIII) ;

R4 y R6 representan independientemente H, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, OH, F, CI, Br, OCF3, o trifluorometilo; R5 se selecciona en cada caso independientemente entre H, F, alquilo C1-6, OH, Oalquilo C1-6, OCF3, OCF2CH3, NH2,

NH (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, 1-pirrolinilo, 1-piperidilo, 4-morfolinilo, CI, Br, trifluorometilo, O (CH2) 2-4Oalquilo C1-6, O (CH2) 2-4OCF3, O (CH2) 2-4NH (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4O, (1-piperidil) (CH2) 2-4O, (4morfolinil) (CH2) 2-4O, NHC (O) H, NHC (O) (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4OH, N (alquilo C1-6) C (O) O (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) OH, NHC (O) Oalquilo C1-6, OC (O) NH (alquilo C1-6) , OC (O) N (alquilo C1-6) 2, (1piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-imidazolil) (CH2) 2-4O, (pirazolil)

(CH2) 2-4O, (triazolil) (CH2) 2-4OC (O) , o Ar (CH2) 1-4O; R9 se selecciona en cada caso independientemente entre H, alquilo C1-6, CF3, CF2CH3, (CH2) 2-4OH, (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, (CH2) 1-4NH (alquilo C1-6) , (CH2) 1-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-4, (1-piperidil) (CH2) 1-4, (4-morfolinil) (CH2) 1-4, C (O) alquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4OH, C (O) (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-6C (O) , (1-piperidil) (CH2) 1-6C (O) , (4-morfolinil) (CH2) 1-4C (O) , C (O) Oalquilo C1-6, C (O) O (CH2) 2-4O alquilo C1-6,

C (O) O (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (CH2) 1-4C (O) O alquilo C1-6, o Ar (CH2) 1-4; R10 representa H, alquilo C1-6, o uno o dos F; R11 y R12 representan independientemente H, o 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados entre F, CI, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, NH2, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, OCF3, OCF2CH3, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, OC (O) alquilo C1-4, -NHC (O) H; NHC (O) alquilo C1-4, -N (alquilo C1-4) C (O) alquilo C1-4, C (O) Oalquilo C1-4, C (O) NHalquilo C1-4, C (O) N (alquilo C1-4) , COOH, C (O) alquilo C1-4, S (O) alquilo C1-4, SO2alquilo C1-4, SO2NHalquilo C1-4, o SO2N (alquilo C1-4) ; A y B representan independientemente un anillo aromático; Ar es fenilo, un fenilo sustituido, o piridilo; D representa O, S, NH, o metileno; y

m y n representan independientemente un número entero de 0 a 4.

11. La preparación de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) , o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha preparación se puede usar para tratar cánceres.

12. La preparación de acuerdo con la reivindicación 11, donde dichos cánceres comprenden cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer oral, cáncer de laringe, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón y cáncer de cabeza y cuello.

13. La preparación de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) , o hidratos o sales farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha preparación se puede usar para tratar o prevenir un trastorno fisiológico causado por la inhibición de la actividad de proteína tirosina quinasa en mamíferos.

14. La preparación de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicho trastorno fisiológico comprende psoriasis, 40 neumonía, hepatitis, nefritis, pancreatitis, diabetes, o cualquier tipo de cáncer.

15. Un método de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, o 10,

donde X representa N, C-CN, o CH;

Y representa CH2, S, O, o N-R9;

R1, R3, R7 y R8 representan independientemente H, CF3, alquilo C1-6;

R2 representa un grupo seleccionado entre: las fórmulas (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , o (VIII) ; 10

R4 y R6 representan independientemente H, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, OH, F, CI, Br, OCF3, o trifluorometilo; R5 se selecciona en cada caso independientemente entre H, F, alquilo C1-6, OH, Oalquilo C1-6, OCF3, OCF2CH3, NH2,

NH (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, 1-pirrolinilo, 1-piperidilo, 4-morfolino, CI, Br, trifluorometilo, O (CH2) 2-4Oalquilo C1-6, O (CH2) 2-4OCF3, O (CH2) 2-4NH (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4O, (1-piperidil) (CH2) 2-4O, (4morfolinil) (CH2) 2-4O, NHC (O) H, NHC (O) (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4OH, N (alquilo C1-6) C (O) O (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) OH, NHC (O) O (alquilo C1-6) , OC (O) NH (alquilo C1-6) , OC (O) N (alquilo C1-6) 2, (1piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-imidazolil) (CH2) 2-4O, (pirazolil)

(CH2) 2-4O, (triazolil) (CH2) 2-4OC (O) , o Ar (CH2) 1-4O; R9 se selecciona en cada caso independientemente entre H, alquilo C1-6, CF3, CF2CH3, (CH2) 2-4OH, (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, (CH2) 1-4NH (alquilo C1-8) , (CH2) 1-4N (alquilo C1-8) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-4, (1-piperidil) (CH2) 1-4, (4-morfolinil) (CH2) 1-4, C (O) alquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4OH, C (O) (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-6C (O) , (1-pipeddil) (CH2) 1-6C (O) , (4-morfolinil) (CH2) 1-4C (O) , C (O) Oalquilo C1-6, C (O) O (CH2) 2-4Oalquilo C1-6, C (O) O (CH2) 2

4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (CH2) 14C (O) Oalquilo C1-6, o Ar (CH2) 1-4; R10 representa H, alquilo C1-6, o uno o dos F; R11 y R12 representan independientemente H, o 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados entre F, CI, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, NH2, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, OCF3, OCF2CH3, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, OC (O) alquilo C1-4, NHC (O) H, NHC (O) alquilo C1-4, N (alquilo C1-4) C (O) alquilo C1-4, C (O) Oalquilo C1-4, C (O) NHalquilo C1-4, C (O) N (alquilo C1-4) , COOH, C (O) alquilo C1-4, S (O) alquilo C1-4, SO2alquilo C1-4, SO2NHalquilo C1-4, o SO2N (alquilo C14) ;

A y B representan independientemente un anillo aromático; Ar es fenilo, un fenilo sustituido, o piridilo; D representa O, S, NH, o metileno; y m y n representan independientemente un número entero de 0 a 4;

comprendiendo el método las etapas de:

1) hidrolizar el producto de reacción obtenido al poner en contacto el compuesto de fórmula (XI) con R15 (R13) P (O) CH (R8) COOR14 o Ar3P=CR8CO2R14 para obtener el compuesto de fórmula (IX) , donde R13 y R15 representan independientemente alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, fenilo, fenilo sustituido, fenoxi, o fenoxi sustituido; R14

representa alquilo C1-4, y la definición de Y es la misma que la de la reivindicación 1 excepto en que Y no representa a NH;

2) poner en contacto el compuesto de fórmula (X) , un cloruro de acilo, o un anhídrido mixto del mismo con el

compuesto de fórmula (IX) en presencia de un agente de condensación para obtener el compuesto de fórmula (I) ; 3) transformar el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa 2) donde Y representa N-R9 y R9 representa (CH3) 3O (C (O) en el compuesto de fórmula (XII) en condiciones ácidas, donde las definiciones de R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, A, B, D, X, Y, m y n son las mismas que las de la reivindicación 1;

4) poner en contacto el compuesto de fórmula (XII) con XR9 para obtener el compuesto de fórmula (I) , donde la definición de R9 es la misma que la de la fórmula (I) , y X representa CI, Br, I, OMs, o OTs.

16. Uso del compuesto de fórmula (I) , o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, neumonía, hepatitis, nefritis, pancreatitis,

diabetes, cáncer, o cualquier trastorno que pueda tratarse mediante la inhibición de la actividad de proteína tirosina quinasa en mamíferos,

donde 5 X representa N, C-CN, o CH;

Y representa CH2, S, O, o N-R9;

R1, R3, R7 yR8 representan independientemente H, CF3, o alquilo C1-6;

R2 representa un grupo seleccionado entre: las fórmulas (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , o (VIII) ;

R4 y R6 representan independientemente H, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, OH, F, CI, Br, OCF3 o trifluorometilo; R5 se selecciona en cada caso independientemente entre H, F, alquilo C1-6, OH, Oalquilo C1-6, OCF3, OCF2CH3, NH2, NH (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, 1-pirrolinilo, 1-piperidilo, 4-morfolinilo, CI, Br, trifluorometilo, O (CH2) 2-4Oalquilo C1-6,

O (CH2) 2-4OCF3, O (CH2) 2-4NH (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4O, (1-piperidil) (CH2) 2-4O, (4morfolinil) (CH2) 2-4O, NHC (O) H, NHC (O) (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) (alquilo C1-6) , O (CH2) 2-4OH, N (alquilo C1-6) C (O) O (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) C (O) OH, NHC (O) Oalquilo C1-6) , OC (O) NH (alquilo C1-6) , OC (O) N (alquilo C1-6) 2, (1piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4, OC (O) , (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-imidazolil) (CH2) 2-4O, (pirazolil) (CH2) 2-4O, (triazolil) (CH2) 2-4OC (O) , o Ar (CH2) 1-4O;

R9 se selecciona en cada caso independientemente entre H, alquilo C1-6, CF3, CF2CH3, (CH2) 2-4OH, (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, (CH2) 1-4NH (alquilo C1-6) , (CH2) 1-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-4, (1-piperidil) (CH2) 1-4 (4-morfolinil) (CH2) 1-4, C (O) alquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4OH, C (O) (CH2) 1-4Oalquilo C1-6, C (O) (CH2) 1-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 1-6C (O) , (1-piperidil) (CH2) 1-6C (O) , (4-morfolinil) (CH2) 1-4C (O) , C (O) Oalquilo C1-6, C (O) O (CH2-4Oalquilo C1-6, C (O) O (CH2) 2-4N (alquilo C1-6) 2, (1-pirrolinil) (CH2) 2-4OC (O) , (1-piperidil) (CH2) 2-4OC (O) , (4-morfolinil) (CH2) 2-4OC (O) ,

(CH2) 1-4C (O) Oalquilo C1-6, o Ar (CH2) 1-4; R10 representa H, alquilo C1-6, o uno o dos F; R11, R12 representan independientemente H, o 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados entre F, CI, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, NH2, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, OCF3, OCF2CH3, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, OC (O) alquilo C1-4, NHC (O) H, NHC (O) alquilo C1-4, N (alquilo C1-4) C (O) alquilo C1-4, C (O) Oalquilo C1-4, C (O) NHalquilo C1-4, C (O) N (alquilo C1-4) 2, COOH, C (O) alquilo C1-4, S (O) alquilo C1-4, SO2alquilo C1-4, SO2NHalquilo C1-4, o SO2N (alquilo C1-4) 2; A y B representan independientemente un anillo aromático; Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, o piridilo; D representa O, S, NH, o metileno; y m y n representan independientemente un número entero de 0 a 4.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción