Inhibidores de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP).

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (A):

en la que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en

en las que

es un heterociclo que contiene N seleccionado del grupo que consiste en un heterocicloalquilo monocíclico,

unheteroarilo monocíclico, un heterocicloalquilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un heterocicloalquilo multicíclico o unheteroarilo multicíclico.

Inhibidores de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP)

Campo de la invención En el presente documento se describen compuestos, procedimientos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y procedimientos de uso de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o afecciones asociadas a la actividad de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) .

Antecedentes de la invención La proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) está asociada a la ruta de la síntesis de leucotrienos. En particular, la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) es responsable de unirse a ácido araquidónico y transferirlo a 5lipoxigenasa. Véase, por ejemplo, Abramovitz, M. y col., Eur. J. Biochem. 215:105-111 (1993) . La 5-lipoxigenasa puede entonces catalizar la oxigenación y deshidratación de dos etapas del ácido araquidónico, convirtiéndolo en el compuesto intermedio 5-HPETE (ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico) y, en presencia de FLAP, convierten el 5-HPETE en leucotrieno A4 (LTA4) .

Los leucotrienos son compuestos biológicos formados a partir de ácido araquidónico en la ruta de síntesis de leucotrienos (Samuelsson y col., Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, The cell, A Molecular Approach, 2ª ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA) , 2000) . Se sintetizan principalmente por eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, basófilos, células dendríticas, macrófagos y monocitos. Los leucotrienos participan en acciones biológicas que incluyen, sólo a modo de ejemplo, contracción de músculo liso, activación de leucocitos, secreción de citocinas, secreción mucosa y función vascular.

El documento US 5.252.585 (Frenette y col.) describe quinolinindoles fluorados como inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos útiles como agentes antiasmáticos, antialérgicos, antiinflamatorios y citoprotectores.

El documento US 5.081.138 (Gillard y col.) describe N-bencil-indoles 3-hetero-sustituidos como inhibidores de la síntesis de leucotrienos útiles como agentes antiasmáticos, antialérgicos, antiinflamatorios y citoprotectores.

Resumen de la invención En el presente documento se presentan procedimientos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades o afecciones en las que la actividad de FLAP produce directamente, o indirectamente, al menos un síntoma de la enfermedad o afección. En el presente documento también se presentan procedimientos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades o afecciones dependientes de leucotrienos o mediadas por leucotrienos. En el presente documento también se presentan procedimientos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para (a) diagnosticar, prevenir o tratar inflamación alérgica y no alérgica, (b) controlar signos y síntomas que están asociados a inflamación, y/o (c) controlar trastornos proliferativos o metabólicos. Estos trastornos pueden producirse a partir de etiología genética, iatrogénica, inmunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica y/o traumática. En un aspecto, los procedimientos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento comprenden los inhibidores de proteína activadora de 5lipoxigenasa (FLAP) descritos en el presente documento.

En un aspecto son compuestos de fórmula (A) , sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos que antagonizan o inhiben FLAP y pueden usarse para tratar pacientes que padecen afecciones o enfermedades dependientes de leucotrienos o mediadas por leucotrienos que incluyen, pero no se limitan a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, rinitis, artritis, anafilaxia, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome disneico del adulto, infarto de miocardio, aneurisma, accidente cerebrovascular, cáncer, choque endotóxico, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias;

en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en

en las que es un heterociclo que contiene N seleccionado del grupo que consiste en un heterocicloalquilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un heterocicloalquilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un heterocicloalquilo multicíclico o un heteroarilo multicíclico; cada Ra es independientemente H, halógeno, -N3, -CF3, -CN, -NO2, OH, NH2, -La- (alquilo sustituido o sin sustituir) , La- (alquenilo sustituido o sin sustituir) , -La- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o -La- (arilo sustituido o sin sustituir)

en los que La es un enlace, O, S, -S (=O) , -S (=O) 2, NH, C (O) , CH2, -NHC (O) O, -NHC (O) o -C (O) NH, y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos grupos Ra sobre el mismo átomo de anillo pueden formar juntos un oxo;

Z es -CH2O-;

R6 es H, L2- (alquilo sustituido o sin sustituir) , L2- (cicloalquilo sustituido o sin sustituir) , L2- (alquenilo sustituido o sin sustituir) , L2- (cicloalquenilo sustituido o sin sustituir) , L2- (heterociclo sustituido o sin sustituir) , L2- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o L2- (arilo sustituido o sin sustituir) en las que L2 es un enlace, O, S, -S (=O) , -S (=O) 2, C (O) , - (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o - (alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir) ;

R7 es L3-X-L4-G en la que X es un enlace, O, -C (=O) , S, -S (=O) , -S (=O) 2, -NH, -NR8, -NHC (O) , -C (O) NH, -NR8C (O) , -C (O) NR8,

S (=O) 2NH, -NHS (=O) 2, -S (=O) 2NR8-, -NR8S (=O) 2, -OC (O) NH-, -NHC (O) O-, -OC (O) NR8-, NR8C (O) O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C (O) NR9-, heteroarilo, arilo, -NR9C (=NR10) NR9-, -NR9C (=NR10) -, -C (=NR10) NR9-, -OC (=NR10) - o -C (=NR10) O-;

L3 es un enlace, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo 25 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir;

L4 es un enlace, alquilo opcionalmente sustituido o sin sustituir, cicloalquilo opcionalmente sustituido o sin sustituir, alquenilo opcionalmente sustituido o sin sustituir, alquinilo opcionalmente sustituido o sin sustituir;

G es H, -CO2H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 2N (R9) , OH, -OR8, -C (=O) CF3, -C (O) NHS (=O) 2R8,

S (=O) 2NHC (O) R8, CN, N (R9) 2, -C (=NR10) N (R8) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R8, -C (O) R8, -CON (R9) 2, -SR8, -S (=O) R8, -S (=O) 2R8, -L5- (alquilo sustituido o sin sustituir) , -L5 (alquenilo sustituido o sin sustituir) , -L5- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o -L5- (arilo sustituido o sin sustituir) en las que L5 es -NHC (O) O, -NHC (O) , -C (O) NH, -C (O) O o -OC (O) ;

o G es W-G1 en la que W es un arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir y G1 es H, -CO2H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 2N (R9) , OH, -OR8, -C (=O) CF3, -C (O) NHS (=O) 2R8, -S (=O) 2NHC (O) R8, CN, N (R9) 2, -C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R8, -CONH2, -CONHR8 o -CON (R8) 2;

cada R8 es alquilo sustituido o sin sustituir que tiene 1 a 5 átomos de carbono;

cada R9 está seleccionado independientemente de H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo 40 inferior sustituido o sin sustituir o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y

cada R10 está seleccionado independientemente de H, -S (=O) 2R8, -S (=O) 2NH2, -C (O) R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo;

R11 es L7-G, L7- (cicloalquilo sustituido o sin sustituir) -G, L7- (cicloalquenilo sustituido o sin sustituir) -G, L7- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) -G o L7- (arilo sustituido o sin sustituir) -G, L7- (heterociclo 5 sustituido o sin sustituir) -G en las que L7 es un enlace, -C (O) , -C (O) NH, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o (alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir) ;

R12 es H, o L8-L9-R13 en el que L8 es un enlace, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o (alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir) ; L9 es un enlace, O, S, -S (=O) , S (=O) 2, NH, C (O) , -NHC (O) O, -OC (O) NH, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -C (O) O- o -OC (O) -; R13 es H, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) , (arilo sustituido o sin sustituir) , (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o (heterociclo sustituido o sin sustituir) ;

o R7 y R12 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros.

En otra realización o realización alternativa, el grupo “G”... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (A) :

en la que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en es un heterociclo que contiene N seleccionado del grupo que consiste en un heterocicloalquilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un heterocicloalquilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un heterocicloalquilo multicíclico o un heteroarilo multicíclico;

cada Ra es independientemente H, halógeno, -N3, -CF3, -CN, -NO2, OH, NH2, -La- (alquilo sustituido o sin sustituir) , -La- (alquenilo sustituido o sin sustituir) , -La- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o -La- (arilo sustituido o sin sustituir) en las que La es un enlace, O, S, -S (=O) , -S (=O) 2, NH, C (O) , CH2, -NHC (O) O, -NHC (O) o -C (O) NH, y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos grupos Ra sobre el mismo átomo de anillo pueden formar juntos un oxo; Z es -CH2O-; R6 es H, L2- (alquilo sustituido o sin sustituir) , L2- (cicloalquilo sustituido o sin sustituir) , L2- (alquenilo sustituido o sin sustituir) , L2- (cicloalquenilo sustituido o sin sustituir) , L2- (heterociclo sustituido o sin sustituir) , L2 (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o L2- (arilo sustituido o sin sustituir) en las que L2 es un enlace, O, S, -S (=O) , -S (=O) 2, C (O) , - (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o - (alquenilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) ; R7 es L3-X-L4-G en la que, X es un enlace, O, -C (=O) , S, -S (=O) , -S (=O) 2, -NH, -NR8, -NHC (O) , -C (O) NH, -NR8C (O) , -C (O) NR8,

S (=O) 2NH, -NHS (=O) 2, -S (=O) 2NR8-, -NR8S (=O) 2, - OC (O) NH-, -NHC (O) O-, -OC (O) NR8-, -NR8C (O) O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C (O) NR9-, heteroarilo, arilo, -NR9C (=NR10) NR9-, -NR9C (=NR10) -, -C (=NR10) NR9-, OC (=NR10) - o -C (=NR10) O-; L3 es un enlace, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,

heterociclo sustituido o sin sustituir; L4 es un enlace, alquilo opcionalmente sustituido o sin sustituir, cicloalquilo opcionalmente sustituido o sin sustituir, alquenilo opcionalmente sustituido o sin sustituir, alquinilo opcionalmente sustituido o sin sustituir; G es H, -CO2H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 2N (R9) , OH, -OR8, -C (=O) CF3, -C (O) NHS (=O) 2R8, S (=O) 2NHC (O) R8, CN, N (R9) 2, -C (=NR10) N (R8) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R8, -C (O) R8,

-CON (R9) 2, -SR8, -S (=O) R8, -S (=O) 2R8, -L5- (alquilo sustituido o sin sustituir) , -L5- (alquenilo sustituido o sin sustituir) , -L5- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o -L5- (arilo sustituido o sin sustituir) en las que L5 es -NHC (O) O, -NHC (O) , -C (O) NH, -C (O) O o -OC (O) ;

o G es W-G1 en la que W es un arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir y G1 es H, -CO2H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 2N (R9) , OH, -OR8, -C (=O) CF3, C (O) NHS (=O) 2R8, -S (=O) 2NHC (O) R8, CN, N (R9) 2, -C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R8, -CONH2, -CONHR8 o -CON (R8) 2; cada R8 es alquilo sustituido o sin sustituir que tiene 1 a 5 átomos de carbono; cada R9 está seleccionado independientemente de H, alquilo sustituido o sin sustituir que tiene 1 a 5 átomos de carbono o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 está seleccionado independientemente de H, -S (=O) 2R8, -S (=O) 2NH2, -C (O) R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo; R11 es L7-G, L7- (cicloalquilo sustituido o sin sustituir) -G, L7- (cicloalquenilo sustituido o sin sustituir) -G, L7 (heteroarilo sustituido o sin sustituir) -G o L7- (arilo sustituido o sin sustituir) -G, L7- (heterociclo sustituido o sin sustituir) -G en las que L7 es un enlace, -C (O) , -C (O) NH, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o (alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir) ; R12 es H, o L8-L9-R13 en la que L8 es un enlace, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o (alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir) ; L9 es un enlace, O, S, -S (=O) , S (=O) 2, NH, C (O) , -NHC (O) O, -OC (O) NH, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -C (O) O- o -OC (O) -; R13 es H, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) , (arilo sustituido o sin sustituir) , (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o (heterociclo sustituido o sin sustituir) ;

o R7 y R12 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es L2- (alquilo sustituido o sin sustituir) , o L2- (alquenilo sustituido o sin sustituir) en las que L2 es un enlace, O, S, -S (=O) , -S (O) 2, -C (O) , o alquilo sustituido o sin sustituir.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada Ra está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, CF3, OCH3 y CH3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 es (alquileno opcionalmente sustituido) -X-L8-G; G es H, -CO2H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 2N (R9) , OH, -OR8, -C (=O) CF3, -C (O) NHS (=O) 2R8, -S (=O) 2NHC (O) R8, CN, N (R9) 2, C (=NR10) N (R8) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R8, -C (O) R8, -CON (R9) 2, -SR8, -S (=O) R8, S (=O) 2R8, o G es W-G1 en la que W es un heterociclo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir y G1 es H, -CO2H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 2N (R9) , OH, -OR8, -C (=O) CF3, -C (O) NHS (=O) 2R8, S (=O) 2NHC (O) R8, CN, N (R9) 2, -C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R8, -CONH2, -CONHR8 o -CON (R8) 2.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es un enlace, -O-, -S, -S (O) , -S (O) 2, -NR, -O-N=CH, -CH=N-ONHC (=O) o -C (=O) NH.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R11 es L7-G, L7- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) -G o L7- (arilo sustituido o sin sustituir) -G, L7- (heterociclo sustituido o sin sustituir) -G en las que L7 es un enlace, -C (O) , -C (O) NH, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o (alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir) .

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R12 es H, o L8-L9-R13 en la que L8 es un enlace, (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o (alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir) ; L9 es un enlace, -O-, -S-, -S (=O) , -S (=O) 2, -NH-, -C (O) -, - (CH2) -, -NHC (O) O-, -NHC (O) - o -C (O) NH; R13 es H o (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) .

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto de fórmula (A) , o un solvato farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un inhibidor de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) para su uso como un medicamento.

9. Una composición farmacéutica para tratar una afección o enfermedad dependiente de leucotrienos en un paciente que comprende el inhibidor de la reivindicación 8, que es una disolución intravenosa, un supositorio, una suspensión, una forma de dosificación oral, una pomada o una forma de dosificación oftálmica.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto de fórmula (A) , o un solvato farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un inhibidor de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) para su uso en el tratamiento de una afección o enfermedad dependiente de leucotrienos en un paciente.

11. El compuesto para su uso de la reivindicación 10, en el que la afección dependiente de leucotrienos es una afección respiratoria.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que la afección respiratoria está seleccionada de asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e hipertensión pulmonar.

13. El compuesto para su uso de la reivindicación 10, en el que la afección dependiente de leucotrienos es una afección cardiovascular.

14. El compuesto para su uso de la reivindicación 13, en el que la afección cardiovascular está seleccionada de aterosclerosis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y una aneurisma.

15. El compuesto para su uso de la reivindicación 10 que comprende además identificar el ser humano monitorizando el ser humano para o bien:

i) al menos un biomarcador inflamatorio accionado por leucotrienos; o ii) al menos una respuesta de marcador funcional a un agente modificador de leucotrienos; o iii) al menos un biomarcador inflamatorio accionado por leucotrienos y al menos una respuesta de marcador 10 funcional a un agente modificador de leucotrienos.