Inhibidores de MAPK/ERK cinasa.

Compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

o un polimorfo, solvato, tautómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1 es CR6;

X5 es CR6;

R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12),heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12), heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno nosustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

R2 es hidrógeno;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxilo, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, ariloxilo,heteroariloxilo, carbonilo, amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10), haloalquilo(C1-10), hidroxialquilo (C1-10), aminoalquilo (C1-10), carbonilalquilo (C1-3), tiocarbonilalquilo (C1-3), sulfonilalquilo (C1-3),sulfinilalquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-10), iminoalquilo (C1-3), cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), arilalquilo (C1-10), heteroarilalquilo (C1-5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (C8-12)-alquilo(C1-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12), heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12),heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno no sustituido o sustituido con uno o mássustituyentes seleccionados del grupo A.

Inhibidores de MAPK/ERK cinasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que pueden usarse para inhibir proteína cinasas activadas por mitógeno (también conocidas como MEK y MAPK/ERK cinasas) , tales como proteína cinasa cinasa 1 activada por mitógeno (también conocida como MAPKK1, MAPK/ERK cinasa 1 y MEK1) y proteína cinasa cinasa 2 activada por mitógeno (también conocida como MAPKK2, MAPK/ERK cinasa 2 y MEK2) , así como a composiciones de materia, a kits y a artículos de fabricación que comprenden estos compuestos. La invención también se refiere a compuestos según la presente invención para su uso en métodos de tratamiento. Además, se describen en el presente documento métodos de preparación de los compuestos de la presente invención, así como productos intermedios útiles en tales métodos.

Antecedentes de la invención Las rutas de señalización de proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPK) están implicadas en acontecimientos celulares tales como crecimiento, diferenciación y respuestas al estrés (J. Biol. Chem. (1993) 268, 14553-14556) . Se han identificado cuatro rutas de MAPK paralelas hasta la fecha: ERK1/ERK2, JNK, p38 y ERK5. Estas rutas son cascadas de cinasas lineales en las que MAPKKK fosforila y activa a MAPKK, y MAPKK fosforila y activa a MAPK. Hasta la fecha, se han identificado siete homólogos de MAPKK (MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6 y MKK7) y cuatro familias de MAPK (ERK1/2, JNK, p38 y ERK5) . La activación de estas rutas regula la actividad de varios sustratos a través de fosforilación. Estos sustratos incluyen: factores de transcripción tales como TCF, c-myc,

ATF2 y los componentes de AP-1, fos y Jun; componentes de la superficie celular de EGF-R; componentes citosólicos incluyendo PHAS-I, p90rsk, cPLA2 y c-Raf-1; y componentes del citoesqueleto tales como tau y MAP2. Las cascadas de señalización de MAPK están implicadas en el control de procesos celulares incluyendo proliferación, diferenciación, apoptosis y respuestas al estrés.

De las rutas de señalización de MAPK conocidas, la ruta de RAF-MEK-ERK media en la señalización proliferativa y anti-apoptótica a partir de factores de crecimiento y factores oncogénicos tales como fenotipos mutantes de Ras y Raf que promueven el crecimiento, la progresión y la metástasis tumorales. En virtud de su papel central en la mediación en la transmisión de señales que promueven el crecimiento a partir de múltiples receptores de factores de crecimiento, la ruta de RAF-MEK-ERK proporciona dianas moleculares con aplicaciones terapéuticas potencialmente amplias en, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos cancerosos y no cancerosos, inmunomodulación e inflamación.

MEK ocupa una posición aguas abajo estratégica en la ruta de RAF-MEK-ERK catalizando la fosforilación de sus sustratos de MAPK, ERK1 y ERK2. Anderson et al. “Requirement for integration of signals from two distinct phosphor y lation pathways for activation of MAP kinase”. Nature 1990, v. 343, págs. 651-653. En la ruta de ERK, MAPKK se corresponde con MEK (MAP cinasa ERK cinasa) y la MAPK se corresponde con ERK (cinasa regulada extracelularmente) . No se ha identificado ningún sustrato de MEK distinto de ERK1 y ERK2. Seger et al. “Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator (s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells”. J. Biol. Chem., 1992, v. 267, págs. 14373-14381. Esta estrecha selectividad, además de la capacidad única 45 para actuar como cinasa de especificidad dual, concuerda con el papel central de MEK en la integración de señales en la ruta de MAPK. MEK también parece asociarse fuertemente con MAP cinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de MAP cinasa por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Ambos requisitos y la especificidad poco común de MEK parecen indicar que puede tener suficiente diferencia en su mecanismo de acción con respecto a otras proteína cinasas como para que puedan encontrarse inhibidores selectivos de MEK, que funcionan posiblemente a través de mecanismos alostéricos en vez de a través del bloqueo habitual del sitio de unión del ATP.

Se ha notificado una acción constitutiva de MAPK en >30% de las líneas celulares de tumores primarios incluyendo líneas celulares derivadas de colon, pulmón, mama, páncreas, ovario y riñón. Hoshino et al. “Constitutive activation 55 of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors”. Oncogene, 1999, v. 18, págs. 813-822. Se han detectado concentraciones superiores de MAPK/ERK activa (pMAPK/pERK) en tejido tumoral en comparación con el tejido normal adyacente. Sivaraman et al. “Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer”. J. Clin. Invest., 1997, v. 99, págs. 1478-1483.

Hay una continua necesidad de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las MAPK/ERK cinasas, específicamente pero sin limitarse a MEK1 y MEK2, son dianas especialmente atractivas para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a su importante papel en trastornos hiperproliferativos cancerosos (por ejemplo, cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de ovario, de próstata, colorrectal, de próstata, de colon, epidermoide, 65 esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides; trastornos hiperproliferativos no cancerosos (por ejemplo, hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , reestenosis e hipertrofia prostática benigna (HPB) ) ; pancreatitis;

enfermedad renal; dolor; prevención de la implantación del blastocito; tratamiento de enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis (por ejemplo, angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria aguda y crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide) ; asma; quimiotaxis de neutrófilos; choque septicémico; enfermedades mediadas por células T en la que la supresión inmunitaria sería valiosa (por ejemplo, la prevención del rechazo de trasplantes de órganos, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, esclerosis múltiple y artritis reumatoide) ; estados en los que el flujo de entrada de neutrófilos impulsa la destrucción del tejido (por ejemplo, lesión por reperfusión en infarto de miocardio y accidente cerebrovascular y artritis inflamatoria) ; aterosclerosis; inhibición de respuestas de queratinocitos a cócteles de factores de crecimiento; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades.

El documento EP-A-1894932 describe derivados de 5-amino-2, 4, 7-trioxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-2H-pirido[2, 3-d]pirimidina 15 y su uso en el tratamiento del cáncer.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad para inhibir MAPK/ERK cinasas. La presente invención también proporciona composiciones, artículos de fabricación y kits que comprenden estos compuestos, así como compuestos según la presente invención para su uso en métodos de tratamiento. Se describen en el presente documento métodos de preparación de los compuestos de la presente invención, así como productos intermedios útiles en tales métodos.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de MEK según la presente invención como principio activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender opcionalmente el 0, 001%-100% de uno o más inhibidores de esta invención. Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse o coadministrarse mediante una amplia variedad de vías, incluyendo por ejemplo por vía oral, por vía parenteral, por vía intraperitoneal, por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía transdérmica, por vía sublingual, por vía intramuscular, por vía rectal, por vía transbucal, por vía intranasal, por vía liposomal, mediante inhalación, por vía vaginal, por vía intraocular, mediante administración local (por ejemplo mediante catéter o endoprótesis) , por vía subcutánea, por vía intraadiposa, por vía intraarticular o por vía intratecal. Las composiciones también pueden administrarse o coadministrarse en formas farmacéuticas de liberación lenta.

La invención también se refiere a kits y otros... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula:

o un polimorfo, solvato, tautómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1 es CR6;

X5 es CR6;

R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

R2 es hidrógeno;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxilo, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, ariloxilo,

heteroariloxilo, carbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , aminoalquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo (C1-3) , sulfinilalquilo (C1-3) , aminoalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) ,

heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxilo, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carbonilo, oxicarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo 30 (C1-10) , carbonilalquilo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo (C1-3) , sulfinilalquilo (C1-3) , aminoalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (C1-15) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del

grupo A; y

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, heteroariloxilo, carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo (C1-3) , sulfinilalquilo (C1-3) , aminoalquilo (C1-10) ,

iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-10) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

el grupo A consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxilo, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10) , ariloxilo (C4-12) , heteroariloxilo (C1-10) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C110) , sulfonilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (C1-10) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) ,

heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo B;

el grupo B consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxilo, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10) , ariloxilo (C4-12) , heteroariloxilo (C1-10) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C110) , sulfonilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (C1-10) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) ,

heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) .

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es -C (halo) =.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es -CH=. 10

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que X5 es -C (halo) =.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que X5 es -C (alquilo (C1-5) sustituido o no

sustituido) =, seleccionándose los sustituyentes del grupo A. 15

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que X5 es -C (amino sustituido o no sustituido) =, seleccionándose los sustituyentes del grupo A.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que X5 es -CH=. 20

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C4-12) y heteroarilo (C1-10) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, tio, alcoxilo, alquilo (C1-3) , hidroxialquilo (C1-3) y cicloalquilo (C3-8) , cada uno sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del

grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metiltio, metoxilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, trifluorometilo, etinilo, n-propanolilo y ciclopropilo.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 comprende:

en donde R14a, R14b, R14c, R14d y R14e se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, tio, alcoxilo, alquilo (C1-3) e hidroxialquilo (C1-3) .

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R3 es hidroxialquilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R3 es hidroxialcoxilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A. 45

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R3 es alquilo (C1-10) , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste

en hidrógeno, alquilo (C1-5) , aminoalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) y cicloalquilo (C3-12) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R5 es alquilo (C1-6) , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A. 55

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste

en hidrógeno, halo, amino y alquilo (C1-5) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

18. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (2-hidroxietil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 2- (5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metil-4, 7-dioxo-7, 8-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-3 (4H) -il) acetato de metilo; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3, 6, 8-trimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -6-cloro-3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3- (2-hidroxietil) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (2-hidroxietil) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluorofenilamino) -3- (2-hidroxietil) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -3- (2, 3-fihidroxipropil) -5- (4-etinil-2-fluorofenilamino) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 6-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (2-hidroxietil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -6-fluoro-8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (4-etinil-2-fluorofenilamino) -6-fluoro-8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (4-etinil-2-fluorofenilamino) -6-fluoro-8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -N- (4- (3- (2, 3-dihidroxipropil) -6-fluoro-8-metil-4, 7-dioxo-3, 4, 7, 8-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) -3

fluorofenil) metanosulfonamida; 3- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (2-hidroxietoxi) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -3- (2, 3-dihidroxipropoxi) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -3- (2, 3-dihidroxipropoxi) -6-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (R) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-3- (2, 3-dihidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 6-cloro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (2-hidroxietil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (3-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 6-cloro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (3-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3- (3-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-cloro-3- (3-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (4-bromo-2-clorofenilamino) -3- (3-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (4-bromo-2-clorofenilamino) -6-cloro-3- (3-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3- (2- (dimetilamino) etil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (2-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -3- (2, 4-dihidroxibutil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 6-cloro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3- (2-hidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -6-fluoro-8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3-bencil-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (4-etinil-2-fluorofenilamino) -6, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 2-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3, 8-dimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -3, 8-dimetil-2- (metilamino) pirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -2, 3, 8-trimetilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3-ciclopropil-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -5- (4-bromo-2-clorofenilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -3- (2, 3-dihidroxipropoxi) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3- (2-aminoetoxi) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3- (3-aminopropil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 3- (2-aminoetil) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -8-metil-3- (pirrolidin-3-ilmetil) pirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; (S) -5- (2-cloro-4-yodofenilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona; y (S) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) -8-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-4, 7 (3H, 8H) -diona.

19. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un excipiente farmacéutico.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para su uso como medicamento.

21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos hiperproliferativos cancerosos; trastornos hiperproliferativos no cancerosos; pancreatitis; enfermedad renal; dolor; prevenir la implantación del blastocito; tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis; asma; quimiotaxis de neutrófilos; choque septicémico; enfermedades mediadas por células T en las que la supresión inmunitaria sería valiosa; aterosclerosis; inhibición de respuestas de queratinocitos a cócteles de factores de crecimiento; y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

22. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos cancerosos; trastornos hiperproliferativos no cancerosos; pancreatitis; enfermedad renal; dolor; la

prevención de la implantación del blastocito; el tratamiento de enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis; asma; quimiotaxis de neutrófilos; choque septicémico; enfermedades mediadas por células T en las que la supresión inmunitaria sería valiosa; aterosclerosis; inhibición de respuestas de queratinocitos a cócteles de factores de crecimiento; y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .