Inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina.

El compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que R1 está seleccionado del grupo que consiste en n-propilo, isobutilo, cicloalquilo (C3-C4) y ciloalquil (C3-C4)-metilo;

n es 1 o 2; y

cada R2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo,trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi, trifluorometoxi, metilamino, ciclopropilamino y t-butilcarbonilamino, acondición de que cuando n es 2, al menos uno de R2 es fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, oetoxi.

Inhibidor de recaptación de serotonina y norepinefrina La serotonina y la norepinefrina han sido implicadas como moduladores de mecanismos analgésicos endógenos en rutas descendentes de dolor y los inhibidores de recaptación de la serotonina y la norepinefrina (SNRI) han mostrado eficacia en el tratamiento de afecciones dolorosas crónicas, tales como dolor neuropático periférico y fibromialgia (Kroenke y cols. Pharmacotherapy of chronic plain: a synthesis of recommendations from systematic reviews, General Hospital Psychiatr y 31 (2009) 206-219 (en línea en http://www.sciencedirect.com, accedida el 30 de marzo de 2009) .

El documento WO 2008/023258 describe ciertos compuestos de 3- (pirid-3-iloximetil) -piperidina como inhibidores de recaptación de monoamina (inhibidores de recaptación de serotonina y/o norepinefrina) para el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos incluyendo dolor.

El documento US 20020151712 describe ciertos compuestos de éter 3-pirrolidinil-oxi-3'-piridílico como ligandos de receptor de acetilcolina incluyendo el tratamiento de dolor.

La presente invención proporciona compuestos de SNRI adicionales con mayor potencia y selectividad más alta por recaptación de serotonina y norepinefrina que las referencias citadas anteriormente. Adicionalmente, ciertos de los presentes compuestos proporcionan un balance mejorado de actividad inhibidora de recaptación de serotonina frente a norepinefrina comparado con las referencias citadas anteriormente. A saber, los compuestos de actividad dual anteriores tienen típicamente actividad inhibidora de recaptación de serotonina mayor comparada también con actividad inhibidora de recaptación de norepinefrina, mientras que ciertos de los compuestos actualmente reivindicados tienen actividades duales significativamente más cercanas a los mismos niveles tanto para inhibición de recaptación de serotonina como para inhibición de recaptación de norepinefrina. Además, los compuestos de la presente invención proporcionan labilidad frente a ácidos reducida, lo que es en general una ventaja para exposiciones farmacológicas mejoradas así como para facilidad de formulación. Aún adicionalmente, ciertos de los compuestos de la presente invención proporcionan perfiles de degradación metabólica mejorados que son en general una ventaja para exposiciones terapéuticas mejoradas y pueden ser ventajosos en la reducción de variabilidad farmacológica en una población de pacientes.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

I

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que R1 está seleccionada del grupo que consiste en n-propilo, isobutilo, cicloalquilo (C3-C4) y cicloalquil (C3C4) -metilo; n es 1 o 2; y

cada R2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi, trifluorometoxi, metilamino, ciclopropilamino y t-butilcarbonilamino, a condición de que cuando n es 2, al menos uno de R2 es fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, o etoxi.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de dolor crónico que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes del mismo. Realizaciones adicionales proporcionan una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de uno cualquiera de dolor neuropático periférico, fibromialgia, dolor asociado con fibromialgia y dolor inflamatorio, como por ejemplo polimialgia, artritis reumatoide, u osteoartritis, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo para usar en terapia. Dentro de este aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor crónico en mamíferos, particularmente seres humanos. Realizaciones adicionales de este aspecto de la invención incluyen una cualquiera de las siguientes: un compuesto de Fórmula , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor crónico; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor neuropático periférico diabético; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de fibromialgia; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor asociado con fibromialgia; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor inflamatorio; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de polimialgia; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de artritis reumatoide; y un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de osteoartritis.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor crónico. Las realizaciones particulares de este aspecto incluyen el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático periférico diabético; uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de fibromialgia; uso de un compuesto de Fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor asociado con fibromialgia; uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio; uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de polimialgia; uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide; y uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis.

Los compuestos de la presente invención son bases y de acuerdo con ello reaccionan con un número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables y la presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula I. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sal de un compuesto de Fórmula I que es sustancialmente no tóxico para organismos vivos. Tales sales incluyen aquellas enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) , que se conocen por el experto en la técnica.

El dolor persistente está causado por procedimientos patológicos crónicos en estructuras somáticas o vísceras, o por disfunción prolongada y algunas veces permanente del sistema nervioso periférico o central, o por ambas cosas. La inflamación persistente, el daño tisular o el daño nervioso, da como resultado hiperexcitabilidad de neuronas del asta dorsal en la médula espinal, un proceso también conocido como sensibilización central. La sensibilización central está caracterizada por capacidad de respuesta alterada de las neuronas del asta dorsal, la expansión de los campos receptivos y la plasticidad de las conexiones neuronales en las rutas de transmisión de dolor. Estos procesos conducen a actividad neuronal incrementada en rutas de dolor ascencentes y sitios supraespinales y/o a disfunción/desinhibición de los mecanismos inhibidores descendentes de dolor espinales y supraespinales endógenos.

La sensibilización central y la desinhibición pueden producir una afección en curso de dolor persistente, espontáneo así como una sensibilidad incrementada a estímulos dolorosos (hiperalgesia) o a experiencia dolorosa... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que R1 está seleccionado del grupo que consiste en n-propilo, isobutilo, cicloalquilo (C3-C4) y ciloalquil (C3-C4) metilo; n es 1 o 2; y cada R2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo,

trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi, trifluorometoxi, metilamino, ciclopropilamino y t-butilcarbonilamino, a 10 condición de que cuando n es 2, al menos uno de R2 es fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, o etoxi.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es n-propilo o isobutilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es isobutilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4) -metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 que es (S) -3- ( (S) -1- (6-metoxi-2-metil-3-piridiloxi) -3-metil-butil) -pirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de dolor crónico en un ser humano.