Hidrogeles que se someten a expansión volumétrica en respuesta a cambios en su entorno y métodos para su fabricación y uso.

Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar en el tratamiento de aneurismas,

fístulas, y el malfuncionamiento arterio-venoso por una embolización u oclusión de los vasos sanguíneos y otras estructurasanatómicas luminales mediante la implantación de un polímero de hidrogel en un sitio de implantación dentro delcuerpo del paciente humano o veterinario, dicho uso comprende los pasos de:

(A) proporcionar una cantidad de polímero de hidrogel sensible al ambiente que i) ocupa un primer volumen antes dela implantación en el sitio de implantación y ii) se expande a un segundo volumen, mayor que dicho primer volumen,en respuesta a una condición ambiental presente en el lugar de implantación, y,

(B) introducir el polímero de hidrogel sensible al ambiente en el lugar de la implantación de tal manera que quedaexpuesto a las condiciones ambientales presentes en el sitio de implantación y, en respuesta a dicha condiciónambiental, se expande hasta el segundo volumen.

Hidrogeles que se someten a expansión volumétrica en respuesta a cambios en su entorno y métodos para su fabricación y uso Campo de la invención La presente invención se refiere en general a ciertas composiciones de hidrogeles, los métodos de fabricación de tales composiciones de hidrogel y los métodos de uso de tales composiciones de hidrogel. Más particularmente, la presente invención se refiere a hidrogeles que presentan tasas controladas de expansión en respuesta a los cambios en su ambiente, los métodos por los cuales dichos hidrogeles pueden prepararse y los métodos de uso de tales hidrogeles en aplicaciones biomédicas (por ejemplo, el tratamiento de aneurismas, fístulas, malformaciones arterio-venosas, y para la embolización u oclusión de los vasos sanguíneos u otras estructuras anatómicas luminales) .

Antecedentes de la invención En general, el término "hidrogel" se refiere en general a un material polimérico que es capaz de hincharse en agua. El hinchamiento de un hidrogel en agua resulta de la difusión de agua a través del polímero vítreo que causa el desenmarañamiento de las cadenas de polímero y la posterior hinchamiento de la red de polímero. Normalmente, los hidrogeles de la técnica anterior se han preparado mediante el entrecruzamiento de monómeros y / o polímeros mediante radiación, calor, oxidación-reducción, o ataque nucleofílico. Ejemplos del entrecruzamiento de monómeros etilénicamente insaturados incluyen la preparación de lentes de contacto a partir de metacrilato de 2-hidroxietilo y la preparación de artículos absorbentes a partir de ácido acrílico. Ejemplos de entrecruzamiento de polímeros incluyen apósitos para heridas que utilizan mediante el entrecruzamiento de soluciones acuosas de polímeros hidrófilos utiliozando radiaciones ionizantes y selladores quirúrgicos mediante el entrecruzamiento de soluciones acuosas de polímeros hidrófilos modificados con porciones etilénicamente insaturados.

Aproximadamente en 1968, Krauch y Sanner describieron un método de polimerización de monómeros en torno a una matriz cristalina y posteriormente la eliminación de la matriz cristalina para producir una red de polímero poroso interconectado. Desde ese momento, los hidrogeles porosos se han preparado utilizando sal, sacarosa, y los cristales de hielo como el porosigeno. Estos hidrogeles porosos de la técnica anterior se han utilizado como membranas para cromatografía de afinidad y como sustratos de ingeniería tisular en el que los tejidos están destinados a crecer dentro de la red de hidrogel poroso. Ejemplos de estos hidrogeles porosos se encuentran en las patentes estadounidenses núms EE.UU. 6.005.161 (Brekke, et al.) titulada Método y dispositivo para la reconstrucción del cartílago articular, 5.863.551 (Woerly) titulada Hidrogel de polímero implantable para uso terapéutico y 5.750.585 (Park y col. ) titulada Espumas de hidrogel superabsorbentes.

La técnica anterior también ha incluido ciertos hidrogeles que se someten a un cambio de volumen en respuesta a los estímulos externos, tales como cambios en la composición del disolvente, pH, campo eléctrico, fuerza iónica, y temperatura. La respuesta del hidrogel a los diversos estímulos es debido a la selección adecuada de las unidades monoméricas. Por ejemplo, si se desea sensibilidad a la temperatura, se utiliza frecuentemente acrilamida de Nisopropilo. Si se desea sensibilidad al pH, se utiliza con frecuencia un monómero con un grupo amina o un ácido carboxílico. Los hidrogeles que responden a estímulos se han utilizado principalmente como vehículos de liberación controlada de fármacos. Ejemplos de estos hidrogeles que responden a estímulos se encuentran en la Patente de Estados Unidos Nº 6.103.865 (Bae, et al.) titulada polímero sensible al pH que contiene sulfonamida y su método de síntesis, 5.226.902 (Bae et al.) titulada dispositivo de liberación de fármacos pulsátil que utiliza hidrogel sensible a estímulos y 5.415.864 (Kopeck, et al.) titulada formas de dosificación oral de fármacos dirigida del colon basadas en hidrogeles entrecruzados que contienen enlaces Azoy y que presentan hinchamiento dependiente de pH.

A pesar de estos avances en las capacidades del material de hidrogel, no se ha desarrollado un material de hidrogel que permite el crecimiento interno celular y que posee una tasa de expansión controlada optimizada para la liberación a través de un microcatéter o catéter sin la necesidad de un disolvente no acuoso o un revestimiento. En consecuencia, sigue habiendo una necesidad en la técnica para el desarrollo de dicho hidrogel utilizable en diversas aplicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, aplicaciones de implantes médicos en los que el hidrogel se utiliza como o junto con aneurismas, fístulas, malformaciones arterio-venosas, y oclusiones de los vasos.

Resumen de la invención La presente invención proporciona hidrogeles que se someten a expansión volumétrica controlada en respuesta a cambios en su entorno, tales como cambios en el pH o la temperatura (es decir, son "estímulo-expandibles") . En una forma de realización, los hidrogeles son suficientemente porosos para permitir el crecimiento celular interno. Los hidrogeles de la invención se preparan formando una mezcla de reacción líquida que contiene a) al menos una porción de monómero (s) y / o poliméro (s) que es sensible a los cambios ambientales (p.ej., cambios en el pH o la temperatura) , b) un agente de entrelazado y c) un iniciador de la polimerización. Si se desea, se puede incorporar un porosígeno, (por ejemplo, cloruro de sodio, cristales de hielo, y sacarosa) en la mezcla de reacción líquida. La

porosidad se forma por la eliminación posterior de la porosígeno del hidrogel sólido resultante (por ejemplo, mediante lavado repetido) . Normalmente, también se puede utilizar un disolvente para disolver monómero (s) y / o polímero (s) sólido (s) . Sin embargo, en los casos en que se utilizan solamente monómeros líquidos, puede que no haya necesidad de inclusión de un disolvente. En general, la tasa de expansión controlada de la presente invención se imparte a través de la incorporación de monómeros etilénicamente insaturados con grupos funcionales ionizables, (por ejemplo, aminas, ácidos carboxílicos) . Por ejemplo, si el ácido acrílico se incorpora en la red entrecruzada, el hidrogel se incuba en una solución de pH bajo para protonar los ácidos carboxílicos. Después de eliminar con lavados el exceso de solución de pH bajo y el hidrogel se haya secado, el hidrogel se puede introducir a través de un microcatéter lleno de solución salina a pH fisiológico o sangre. El hidrogel no se puede expandir hasta que los grupos ácido carboxílico se desprotonan. A la inversa, si un monómero que contiene una amina se incorpora en la red entrecruzada, el hidrogel se incuba en una solución de pH alto para desprotonar las aminas. Después de de eliminar con lavados el exceso de solución a pH alto y el hidrogel se haya secado, el hidrogel se puede introducir a través de un microcatéter lleno de solución salina a pH fisiológico o sangre. El hidrogel no se puede expandir hasta protonar los grupos amina.

Opcionalmente, un material de hidrogel expandible mediante estímulo de la presente invención puede volverse radiopaco para la visualización de imágenes radiográficas. La incorporación de partículas radiopacas (por ejemplo, tantalio, oro, platino, etc.) en la mezcla de reacción líquida podría volver radiopaco a todo el hidrogel. Alternativamente, un monómero radiopaco se puede incorporar en la mezcla de reacción líquida para volver radiopaco a todo el hidrogel.

De acuerdo con esta invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones, malformaciones, o trastornos de los pacientes humanos o veterinarios mediante la implantación (por ejemplo, inyección, infusión, implantación quirúrgica o de otra manera, introducción a través de una cánula, catéter, microcatéter, aguja u otro dispositivo de introducción o de otro modo la colocación de) un material de hidrogel expandible por estímulo de la presente invención que ocupa un primer volumen en un lugar de implantación dentro del cuerpo mediante el cual las condiciones (por ejemplo, pH, temperatura) en el sitio de implantación hacen que el hidrogel se expanda a un segundo volumen mayor que el primer volumen. Específicamente, los hidrogeles de la presente invención pueden implantarse por vía subcutánea, en una herida, un tumor o en los vasos sanguíneos que suministran sangre al tumor, en un órgano, en un vaso sanguíneo aberrante o estructura vascular, en un espacio situado entre dos o más tejidos o estructuras anatómicas o dentro de un bolsillo o un espacio creado quirúrgicamente.... [Seguir leyendo]

1. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar en el tratamiento de aneurismas, fístulas, y el mal funcionamiento arterio-venoso por una embolización u oclusión de los vasos sanguíneos y otras estructuras anatómicas luminales mediante la implantación de un polímero de hidrogel en un sitio de implantación dentro del cuerpo del paciente humano o veterinario, dicho uso comprende los pasos de:

(A) proporcionar una cantidad de polímero de hidrogel sensible al ambiente que i) ocupa un primer volumen antes de la implantación en el sitio de implantación y ii) se expande a un segundo volumen, mayor que dicho primer volumen, en respuesta a una condición ambiental presente en el lugar de implantación, y,

(B) introducir el polímero de hidrogel sensible al ambiente en el lugar de la implantación de tal manera que queda expuesto a las condiciones ambientales presentes en el sitio de implantación y, en respuesta a dicha condición ambiental, se expande hasta el segundo volumen.

2. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la condición ambiental a la que el polímero de hidrogel poroso es sensible es el pH.

3. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el hidrogel es poroso.

4. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el hidrogel no es poroso.

5. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 en el que el hidrogel se vuelve radiopaco mediante la incorporación de partículas radiopacas.

6. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 en el que el hidrogel se vuelve radiopaco mediante la incorporación de monómeros radiopacos.

7. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el hidrogel se expande a su segundo volumen cuando el pH de su entorno es un pH fisiológico de alrededor de 7, 4.

8. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 en el que el hidrogel está en forma de escamas cuando se libera al lugar de la implantación.

9. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 en el que el hidrogel está en forma de un filamento alargado o tubo cuando se libera al lugar de la implantación.

10. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 en el que el hidrogel está en forma de partículas cuando se libera al lugar de la implantación.

11. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 en el que el hidrogel se libera en el lugar de la implantación a través de un catéter.

12. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el catéter es un microcatéter.

13. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el microcatéter posee un lumen de 0, 13-1, 27mm (0, 005-0, 050 pulgadas) de diámetro, a través del cual se libera el hidrogel.

14. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el hidrogel se mezcla con un transportador de líquido y la mezcla transportador de líquido /hidrogel se inyecta entonces a través del lumen del catéter.

15. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el hidrogel está unido inicialmente a un elemento de suministro desmontable, el miembro de suministro con el hidrogel unido se hace avanzar transluminalmente al lugar de implantación y, a partir de entonces, el hidrogel se separa del elemento de suministro de tal manera que el hidrogel permanece implantado en el sitio de implantación después de que el miembro de suministro se haya retirado y eliminado.

16. Un polímero de hidrogel sensible al ambiente para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el hidrogel se expande más rápidamente a medida que aumenta el pH de su entorno.