Hidrogeles que experimentan una expansión volumétrica en respuesta a los cambios en su ambiente, sus métodos de elaboración y utilización.

Un hidrogel que responde a los cambios en el am biente que incluye:

un polímero acrílico tratado con ácido que incluye monómeros o prepolímeros que responden a los cambios del ambiente y que tienen grupos funcionales de ácido carboxílico protonados, un entrecruzador multifuncional y un tamaño del poro menor a aproximadamente 25 μm, donde dicho hidrogel que responde a los cambios del ambiente está seco y donde el hidrogel que responde a los cambios del ambiente tiene una tasa de expansión controlada a pH fisiológico.

Hidrogeles que experimentan una expansión volumétrica en respuesta a los cambios en su ambiente, sus métodos de elaboración y utilización

Campo de la invención

La presente invención hace referencia, generalmente, a ciertas composIciones de hidrogel, los métodos de elaboración de dichas composiciones de hidrogel y los métodos de utilización de tales composiciones de hidrogeL Más particularmente, la presente invención hace referencia a los hidrogeles que muestran tasas controladas de expansión en respuesta a los cambios de su ambiente, los métodos mediante los cuales se pueden preparar tales hidrogeles y los métodos de utilización de tales hidrogeles en las aplicaciones biomédicas (por ejemplo, el tratamiento de aneurismas, fístulas, malformaciones arteriovenosas, y para la embolización u oclusión de vasos sanguíneos o otras estructuras anatómicas luminales) .

Antecedentes de la invención

Habitualmente, el término "hidrogel" hace referencia a un material polimérico que es capaz de hincharse en el agua. El hinchamiento en el agua resulta de la difusión de agua a través del polímetro cristalino, provocando el desenredo de las cadenas poliméricas y, posteriormente, el hinchamiento de la red polimérica. Normalmente, los hidrogeles de la técnica previa se han preparado mediante el entrecruzamiento de monómeros y/o polímeros utilizando radiación, calor, reducción-oxidación, o el ataque nucleofílico. Algunos ejemplos del entrecruzamiento de monómeros etilénicamente insaturados incluyen la preparación de lentes de contacto a partir de 2-hidroxietilmetacrilato y la preparación de artículos absorbentes a partir de ácido acrílico. Algunos ejemplos del entrecruzamiento de polímeros incluyen los apósitos para heridas mediante el entrecruzamiento de soluciones acuosas de polímeros hidrofílicos utilizando radiación ionizante, y selladores quirúrgicos mediante el entrecruzamiento de soluciones acuosas de polímeros hidrofílicos modificados con porciones etilénicamente insaturadas.

En 1968 o aproximadamente en 1968, Krauch y Sanner describieron un método de polimerización de monómeros alrededor de una matriz cristalina y la posterior sustracción de la matriz cristalina para producir una red polimérica porosa interconectada. Desde entonces, los hidrogeles porosos se han preparado utilizado sal, sacarosa y cristales de hielo como porosígenos. Estos hidrogeles porosos de la técnica previa se han utilizado como membranas en la cromatografía de afinidad y como sustratos de ingeniería tisular, donde se busca que los tejidos crezcan en la red del hidrogel poroso. Algunos ejemplos de estos hidrogeles porosos los encontramos en las patentes de Estados Unidos N° US 6.005.161 (Brekke, et aL) titulada Method And Device For Reconstruction of Articular Cartilage,

5.863.551 (Woerly) titulada Implantable Polymer Hydrogel For Therapeutic Use y 5.750.585 (Park et aL) titulada Super Absorbent Hydrogel Foams.

La técnica previa también incluyó ciertos hidrogeles que experimentan un cambio de volumen en respuesta a estímulos externos, tales como cambios en la composición del disolvente, el pH, el campo eléctrico, la fuerza iónica y la temperatura. La repuesta del hidrogel a los varios estímulos se debe a la selección atinada de las unidades monoméricas. Por ejemplo, si se desea una sensibilidad térmica, habitualmente se utiliza N-isopropilacrilamida. Si se desea una sensibilidad al pH habitualmente se utiliza un monómero con un grupo ami na o un ácido carboxílico. En principio, los hidrogeles que responden a estímulos se han utilizado como vehículos de liberación controlada de fármacos. Algunos ejemplos de estos hidrogeles que responden a estímulos se encuentran en las patentes de Estados Unidos N° 103.865 (Bae, et al. ) titulada pH-Sensitive Polymer Containing Sulfonamide And Its Synthesis Method, 5.226.902 (Bae et aL) titulada Pulsatile Drug Deliver y Device Using Stimuli Sensitive Hydrogel y 5.415.864 (Kopeck, et aL) titulada Colonic-Targeted Oral Drug-Dosage Forms Based On Crosslinked Hydrogels Containing Azobonds And Exhibiting pH-Dependent Spelling.

A pesar de estos avances en las capacidades del material de hidrogel, aún no se ha desarrollado un material de hidrogel que permita el crecimiento celular y que tenga una tasa controlada de expansión optimizada para su liberación a través de un microcatéter o un catéter sin que exista la necesidad de un disolvente no acuoso o un recubrimiento. De acuerdo con esto, persiste la necesidad en la materia de desarrollar un hidrogel tal que se pueda utilizar en varias aplicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, las aplicaciones de implantes médicos donde se utiliza el hidrogel, tales como o en conjunción con los aneurismas, las fístulas, las malformaciones arteriovenosas y las oclusiones vasculares.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona hidrogeles que experimentan una expansión volumétrica controlada en respuesta a los cambios en su ambiente, tales como cambios en el pH o la temperatura (es decir, que son expansibles en relación a estímulos) . En una realización, los hidrogeles son suficientemente porosos para permitir el crecimiento celular. Los hidrogeles de la presente invención están preparados mediante la formación de una mezcla líquida de reacción que contiene a) monómero (s) y/o polímero (s) donde, al menos, las porciones de estos son sensibles a los cambios ambientales (por ejemplo, cambios en el pH o la temperatura) , b) un entrecruzador y c) un iniciador de la

polimerización. Si se desea, se puede incorporar un porosígeno (por ejemplo, cloruro sódico, cristales de hielo, y sacarosa) a la mezcla líquida de la reacción. La porosidad se forma mediante la sustracción subsiguiente del porosígeno del hidrogel sólido resultante (por ejemplo, mediante lavados repetidos) . Habitualmente, también se utilizará un disolvente para disolver el (los) monómero (s) y/o el (los) polímero (s) . No obstante, en los casos en los que sólo se utilizan monómeros líquidos, puede no ser necesaria la inclusión de un disolvente. Generalmente, la tasa controlada de expansión de la presente invención se confiere mediante la incorporación de monómeros etilénicamente insaturados con grupos funcionales ionizables (por ejemplo, ami nas, ácidos carboxílicos) . Por ejemplo, si se incorpora ácido acrílico a la red entrecruzada, el hidrogel se incuba en una solución de pH bajo para protonar los ácidos carboxílicos. Después de que se haya lavado el exceso de solución de pH bajo y se haya secado el hidrogel, el hidrogel puede introducirse mediante un microcatéter lleno de suero salino a pH fisiológico o de sangre. El hidrogel no puede expandirse hasta que los grupos de ácido carboxílico se desprotonan. Al contrario, si se incorpora un monómero que contiene aminas a la red entrecruzada, el hidrogel se incuba en una solución de pH alto para desprotonar las ami nas. Después de que se haya lavado el exceso de solución de pH alto y de que se haya secado el hidrogel, el hidrogel puede introducirse mediante un microcatéter lleno de suero salino a pH fisiológico o de sangre. El hidrogel no puede expandirse hasta que los grupos ami na se protonan.

De manera opcional, un material de hidrogel expansible en relación a estímulos de la presente invención puede convertirse en radioopaco para su visualización mediante la imagen radiográfica. La incorporación de partículas radioopacas (por ejemplo, tántalo, oro, platino, etc.) en la mezcla líquida de la reacción puede conferir radioopacidad a la totalidad del hidrogel. De modo alternativo, se puede incorporar un monómero radioopaco a la mezcla líquida de la reacción para conferir radioopacidad a la totalidad del hidrogel.

De acuerdo con esta invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de varias enfermedades, condiciones, malformaciones o trastornos en pacientes humanos o veterinarios mediante la implantación (por ejemplo, inyectando, instilando, implantando quirúrgicamente o de cualquier otro modo, introduciendo a través de una cánula, catéter, microcatéter, aguja u otro dispositivo de introducción o colocación) de un material de hidrogel expansible en respuesta a los estímulos de la presente invención, que ocupa un primer volumen en un lugar de implantación en el cuerpo, donde la condición (por ejemplo el pH, la temperatura) en el lugar de implantación causa la expansión del hidrogel hasta un segundo volumen mayor que el primer volumen. Específicamente, los hidrogeles de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Un hidrogel que responde a los cambios en el am biente que incluye:

un polímero acrílico tratado con ácido que incluye monómeros o prepolímeros que responden a los cambios del ambiente y que tienen grupos funcionales de ácido carboxílico protonados, un entrecruzador multifuncional y un tamaño del poro menor a aproximadamente 25 ~m, donde dicho hidrogel que responde a los cambios del ambiente está seco y donde el hidrogel que responde a los cambios del ambiente tiene una tasa de expansión controlada a pH fisiológico.

2. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el polímero acrílico tratado con ácido además incluye monómeros de acrilamida.

3. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el entrecruzador multifuncional 15 es biodegradable.

4. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el hidrogel que responde a los cambios ambientales es biodegradable.

5. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el entrecruzador multifuncional es N, N'-metilenbisacrilamida.

6. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el tamaño del poro es menor a 10 ~m.

7. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el hidrogel que responde a los cambios ambientales no es poroso.

8. El hidrogel que responde a los cambios am bientales de la reivindicación 1, donde los monómeros protonados que

responden a los cambios ambientales se seleccionan a partir del grupo que incluye ácido acrílico, derivados del ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados del ácido metacrílico y combinaciones posibles de los mismos.

9. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, que además incluye monómeros radioopacos.

10. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el hidrogel que responde a los cambios ambientales tiene una forma seleccionada entre pellets, filamentos alargados o partículas.

11. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 10, donde el hidrogel que responde a 40 los cambios ambientales se distribuye en un ambiente fisiológico mediante un catéter.

12. El hidrogel que responde a los cambios am bientales de la reivindicación 11, donde el catéter tiene una luz con un diámetro de entre 0, 005 pulgadas y 0, 050 pulgadas.

45 13. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el hidrogel que responde a los cambios ambientales se somete a un baño acídico para formar monómeros o prepolímeros que responden a los cambios ambientales y que tienen grupos funcionales de ácido carboxílico protonados.

14. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el hidrogel se expande a 50 medida que aumenta el pH de su ambiente.

15. El hidrogel que responde a los cambios am bientales de la reivindicación 1, donde la tasa controlada de expansión a pH fisiológico dura hasta 15 minutos.

55 16. El hidrogel que responde a los cambios ambientales de la reivindicación 1, donde el polímero acrílico tratado con ácido incluye un producto de reacción de una mezcla que incluye los monómeros o prepolímeros que responden a los cambios ambientales y que tienen grupos funcionales de ácido carboxílico protonados, y el entrecruzador multifuncional.