Gel que comprende una combinación de flurbiprofeno y relajante muscular.

Un gel farmacéutico tópico que comprende flurbiprofeno o una sal aceptable farmacéuticamente de flurbiprofeno,

thiocolchicósido o una sal aceptable farmacéuticamente de thicolchicósido y mentol, en el que la cantidad de mentoles de 0,05 a 10% del peso total de la composición, preferiblemente de 0,1 a 5% del peso total de la composición, ymás preferiblemente de 0,25 a 3% del peso total de la composición, comprendiendo la formulación además carbómeroy trietanolamina.

Gel que comprende una combinación de flurbiprofeno y relajante muscular

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacéuticas de flurbiprofeno o una sal aceptable far5 macéuticamente del mismo y thiocolchicósido o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, así como de mentol, con actividades antiinflamatorias, analgésicas, y miorelajantes.

La presente invención se refiere más particularmente a combinaciones farmacéuticas de flurbiprofeno, thiocolchicósido y mentol, en la forma de geles tópicos con actividades antiinflamatorias, analgésicas y miorelajantes. La proporción de penetración percutánea de dicha composición está potenciada con los productos auxiliares que contiene.

Antecedentes de la invención El flurbiprofeno es un derivado del ácido propiónico, también conocido como NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) , que posee actividades analgésicas y antiinflamatorias. Su estructura química se ilustra con la Fórmula 1 mostrada a continuación:

Fórmula 1

El flurbiprofeno se usa para aliviar el dolor en el sistema músculo-esquelético y trastornos de articulaciones tales como espondilitis anquilosante, osteoartritis y artritis reumatoide, en lesiones de tejidos blandos tales como distensiones y esguinces, en casos post-operativos, y en la menstruación y migraña dolorosa y severa. El flurbiprofeno se usa además como una pastilla en la mejora sintomática de la faringitis.

El flurbiprofeno sódico se usa para la prevención de la miosis intra-operativa, así como en venas oftálmicas para controlar la inflamación de la capa anterior del ojo después de cirugía. El flurbiprofeno se administra mediante inyección intravenosa en caso de dolores severos en algunos países.

El thiocolchicósido es un miorelajante, con la estructura siguiente ilustrada en la Fórmula 2.

Fórmula 2

Este glicósido natural relajante muscular tiene efectos antiinflamatorios y analgésicos. El thiocolchicósido ejerce el efecto miorelajante mediante la activación de los receptores GABA y glicina al nivel espinal.

Los relajantes musculares reducen también el tono muscular y se usan en el tratamiento de espasmos y contracturas musculares. El espasmo muscular es uno de los factores principales responsables de dolores crónicos; además de patologías ortopédicas degenerativas e inflamatorias reumáticas, define igualmente diversas patologías del sistema locomotor; cuando afecta a las articulaciones, no solamente causa dolor, sino también induce a la rigidez, la cual reduce la movilidad y flexibilidad de las articulaciones en el sitio afectado.

Los relajantes musculares se usan en lesiones del sistema neuromuscular y músculo-esquelético. Existen dos tipos principales de relajantes musculares: relajantes musculares que actúan centralmente y relajantes musculares que actúan directamente.

Los relajantes musculares que actúan centralmente típicamente actúan sobre el sistema nervioso central (SNC) de una manera selectiva y fundamentalmente se usan para aliviar los espasmos musculares dolorosos y las distensiones que ocurren durante las lesiones del sistema músculo-esquelético y neuromuscular. Los mecanismos de acción de los mismos están asociados con las causas de actividades que suprimen el SNC. De acuerdo con ello, los relajantes musculares y las moléculas antiespasmódicas constituyen un tema de objeto que es aún clínicamente significativo.

Recientemente, se ha informado que la actividad del thiocolchicósido estaba basada en su capacidad de interactuación con receptores de glicina sensibles a la estricnina y, en consecuencia, los compuestos con actividades glicinomiméticas han sido introducidos para uso en campos reumatológico-ortopédicos como relajantes musculares.

La investigación de la literatura de patente puede dar como resultado diversas patentes, las cuales se refieren al flurbipropeno y thiocolchicósido.

La Solicitud WO 98/52545 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de flurbiprofeno con una cantidad eficaz terapéuticamente de uno o más ingredientes activos seleccionados entre una antihistamina, un supresor de la tos, un descongestivo, un expectorante, un relajante muscular, un analgésico que actúa centralmente, un anestésico local, un compuesto antibacteriano, un compuesto antivírico, un compuesto antibiótico, un compuesto antifúngico, minerales y vitaminas y/o una cantidad enmascarante del quemazón de un agente que tiene un efecto de calentamiento sobre la mucosa de la garganta.

La Patente de EE.UU. 05807568 divulga una formulación administrada tópicamente que comprende furbiprofeno como el agente activo.

La Patente WO 9523596 divulga un disolvente de flurbiprofeno en un alcohol de C2-4.

La Patente FR 2 725 134 divulga una nueva composición farmacéutica que contiene ibuprofeno o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y thiocolchicósido o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en una proporción que varía desde 1:50 hasta 1:200. De acuerdo con dicha invención, dicha composición farmacéutica es útil en el tratamiento de síndromes musculares dolorosos y más específicamente en el tratamiento de lumbagos.

La Patente EP 0 837 684 divulga composiciones farmacéuticas que contienen, en forma sólida, una sal diclofenaco y thioclochicósido, combinado con al menos un vehículo aceptable farmacéuticamente, para uso en terapia.

Morimoto y otros, “Effect of l-Menthol-Ethanol-Water System on the Systemic Absortion of Flurbiprofen after Repeated Topical Applications in Rabbits”, Biological & Pharmaceutical Bulletin of Japan, vol. 23, no. 10, 1 de Octubre de 2000, divulga un gel que comprende flurbiprofeno y mentol, en el que la cantidad de mentol es el 3% del peso total de la composición. El documento divulga igualmente la formulación de gel y el procedimiento de fabricación del mismo.

El Documento EP 1992333 A1 describe una composición farmacéutica que comprende flurbiprofeno o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en combinación con tizanidina o thiocolchicósido con actividad antiinflamatoria, analgésica y miorelajante, administrada oral, parenteral, intramuscular y tópicamente en forma de comprimido, cápsula, preparación inyectable, suspensión, jarabe, sobres, ungüento, crema o gel. Dichas composiciones farmacéuticas que comprenden flurbiprofeno y thiocolchicósido, las cuales pueden presentarse en la forma de ungüentos, cremas y geles y administradas tópicamente, se dice que dichas composiciones tienen un efecto analgésico aditivo y actividades miorelajantes.

No se ha desarrollado hasta la fecha ningún gel farmacéutico que comprenda una combinación de thiocolchicósido, flurbiprofeno y mentol. Incluso si en la práctica se han usado conjuntamente relajantes musculares y fármacos inflamatorios no esteroideos, este hecho requiere que los pacientes tomen más de un fármaco y causa dificultades relacionadas con la aplicación.

El uso de flurbiprofeno en el tratamiento de dolores locales e inflamaciones puede causar un problema especialmente para aquellos que tienen trastornos del sistema gastrointestinal. Es posible desarrollar diversas formas tópicas administrables localmente de flurbiprofeno, con el fin de vitar los efectos secundarios sistémicos del mismo. No obstante, la proporción de absorción de la piel del producto relevante a usar en aplicaciones tópicas, es absolutamente

significativa. La potenciación de la proporción de absorción proporciona tanto la facilidad de aplicación como el incremento de la eficacia de la molécula.

Incluso si no existe ningún problema asociado con la absorción de thicolchicósido, que es el otro ingrediente activo usado en la formulación, la exigencia es obvia para incrementar la proporción de absorción particularmente durante situaciones agudas.

Particularmente en trastornos agudos, surge la necesidad de potenciar la proporción de absorción en el sitio de administración.

En los casos durante los cuales los dolores locales asociados con lesiones en eventos deportivos han de ser urgentemente aliviados, se hace necesario aplicar anestesia local en el sitio adecuado.

Como resultado de ello, los inconvenientes anteriormente mencionados requieren una novedad en la técnica de las combinaciones farmacéuticas con actividades antiinflamatorias, analgésicas y miorelajantes.

Objeto y breve descripción de la invención La presente invención se refiere a una combinación fácilmente aplicable de flurbiprofeno, thiocolchicósido y mentol, que elimina todos los problemas anteriormente mencionados y aporta ventajas adicionales a la técnica... [Seguir leyendo]

1. Un gel farmacéutico tópico que comprende flurbiprofeno o una sal aceptable farmacéuticamente de flurbiprofeno, thiocolchicósido o una sal aceptable farmacéuticamente de thicolchicósido y mentol, en el que la cantidad de mentol es de 0, 05 a 10% del peso total de la composición, preferiblemente de 0, 1 a 5% del peso total de la composición, y más preferiblemente de 0, 25 a 3% del peso total de la composición, comprendiendo la formulación además carbómero y trietanolamina.

2. El gel farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende polisorbato como un potenciador de la penetración percutánea.

3. El gel farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la cantidad de polisorbato es de 0, 05 a 5% del peso total de la composición, preferiblemente de 0, 10 a 4% del peso total de la composición, y más preferiblemente de 0, 25 a 3% del peso total de la composición.

4. El gel farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende alcohol etílico como un potenciador de la penetración percutánea y disolvente.

5. El gel farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de alcohol etílico constituye del 0, 05 al 40% del peso total de la composición, preferiblemente del 0, 10 al 25% del peso total de la composición, y más preferiblemente del 0, 25 al 20% del peso total de la composición.

6. El gel farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende polietileno glicol como un disolvente.

7. El gel farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de flurbiprofeno constituye del 0, 10 al 10%, preferiblemente del 0, 10 al 8%, y más preferiblemente del 0, 25 al 6% del peso total de la composición, en tanto que la cantidad de thicolchicósido constituye del 0, 05 al 7%, preferiblemente del 0, 10 al 6%, y más preferiblemente del 0, 15 al 5% del peso total de la composición.

8. El procedimiento de preparación de un gel farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas de

a. adición de carbómero en agua e hinchamiento de esta mezcla bajo agitación, con el fin de proporcionar la primera mezcla,

b. adición y disolución de flurbiprofeno en alcohol en un recipiente separado y, a continuación, adición de mentol, previamente disuelto en alcohol, en esta mezcla, con el fin de proporcionar la segunda mezcla,

c. disolución de thiocolchicósido en polietileno glicol y adición de esta mezcla en la segunda mezcla y, a continuación, adición de polisorbato en la mezcla resultante, con el fin de proporcionar la tercera mezcla,

d. adición de la tercera mezcla en la primera mezcla bajo agitación, y

e. adición de trietanolamina en la mezcla final resultante y, a continuación, gelificación y agitación de esta mezcla con la adición de agua en la misma.

9. El gel farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consiste en,

a. flurbiprofeno de 0, 10 a 10% en peso

b. thicolchicósido de 0, 10 a 5% en peso

c. mentol de 0, 05 a 10% en peso

d. carbómero de 0, 10 a 4% en peso

e. polietileno glicol de 2 a 50% en peso

f. trietanolamina de 0, 10 a 5% en peso

g. polisorbato de 0, 10 a 15% en peso

h. alcohol etílico de 2 a 50% en peso

i. agua purificada de 30 a 60% en peso.

10. La combinación de gel farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en la prevención o tratamiento de osteoartritis, dolor asociado con trauma de tejidos que surgen posteriores a la cirugía de osteoartritis, artritis psoriática, artritis reumatoide, mialgia, dolor óseo, dolor, artralgia, espasmos musculares, traumas de tejidos blandos, lumbago, dolor de espalda, ciática, espondilitis anquilosante, y tortícolis, en mamíferos, pero particularmente en seres humanos.