Formulaciones de pramipexol de liberación controlada.

Un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica caracterizado porque comprende las etapas de

a.

mezclar conjuntamente dióxido de silicio coloidal y dihidrocloruro de pramipexol monohidrato después de tamizar,

b. añadir fosfato de calcio dibásico dihidratado, behenato de glicerilo, polimetacrilato, copovidona (copolímero depolivinilpirrolidona-acetato de vinilo), celulosa microcristalina a esta mezcla en polvo y mezclar la mezcla resultante,

c. añadir estearato de magnesio a la mezcla después de tamizar y mezclar la mezcla resultante durante un cortoperíodo de tiempo,

d. comprimir la mezcla resultante para dar comprimidos o rellenar esta mezcla en polvo en cápsulas.

Formulaciones de pramipexol de liberación controlada Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento según la reivindicación 1. Se divulga una formulación farmacéutica que consiste en pramipexol o una sal o hidrato de pramipexol farmacéuticamente aceptable. También se divulgan formulaciones de pramipexol de liberación controlada, que permiten que este último sea dispersado de manera uniforme dentro de un comprimido de matriz y sea usado como una única dosis diaria.

Antecedentes de la invención El pramipexol es un agonista no ergótico de la dopamina. La designación química del pramipexol es (S) -2-amino-4, 5, 6, 7tetrahidro-6- (propilamino) benzotiazol, con la estructura química mostrada en la Fórmula I. El pramipexol tiene una solubilidad en agua bastante alta.

Existen comprimidos de pramipexol de liberación inmediata disponibles comercialmente bajo la marca comercial Mirapex®, administrados por vía oral tres veces al día, y comprenden 0, 125 mg, 0, 25 mg, 0, 5 mg, 1 mg o 1, 5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato como el agente activo.

El pramipexol, junto con sus procedimientos de producción, se divulga en el documento EP0186087B1 y es particularmente conocido en el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.

La solicitud EP1531814 se refiere a la dispersión de una composición de comprimido de liberación sostenida, administrable por vía oral, que comprende una sal de pramipexol soluble en agua en una matriz. También comprende un polímero hidrófilo y un almidón que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0, 15 kNcm2.

La solicitud EP1536792 se refiere a una formulación oral de pramipexol que, en promedio, y en un perfil de liberación in vitro de una única dosis por día, no disuelve más del 20% en un periodo de 2 horas, y cuya absorción in vivo es superior al 20% en un periodo de 2 horas y/o superior al 40% en un periodo de 4 horas.

En la solicitud EP2135602, a su vez, se divulga una formulación de comprimido de liberación prolongada de pramipexol que comprende al menos un polímero hinchable distinto de almidón pregelatinizado en una matriz.

Además, las formulaciones de liberación controlada divulgadas en las patentes W02007054976, US2009004281 comprenden sustancias de revestimiento.

La producción de comprimidos de pramipexol de liberación controlada y agentes activos similares con altas tasas de solubilidad y perfiles de liberación deseados en estos comprimidos es bastante difícil. La generación de cantidades de liberación a intervalos de tiempo deseados tiene una importancia vital con respecto a los pacientes.

Además, la cantidad de agente activo incluido en las formulaciones de pramipexol es bastante baja y este hecho dificulta su producción. Se sabe además que las composiciones farmacéuticas de dosis baja son problemáticas a la hora de proporcionar una dispersión uniforme en las formulaciones en las que están presentes. Esto es debido a que es difícil homogeneizar el agente activo presente en la forma de dosificación final en cantidades más bajas y pueden encontrarse otros problemas mientras se comprimen. Esto da como resultado formas de dosificación finales con una uniformidad de contenidos inapropiada.

Se sabe que la distribución uniforme de los agentes farmacéuticos activos con adyuvantes farmacéuticos es un caso deseado en la formulación de dosis bajas de agentes activos farmacéuticos para su uso en pacientes a ser tratados para obtener una dosis y una homogeneidad apropiadas. En consecuencia, se desea además proporcionar procedimientos mejorados para la preparación de formas sólidas de dosificación oral, que tengan una alta uniformidad y se dispersen satisfactoriamente al ser administradas por vía oral.

En consecuencia, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que proporcionen una distribución satisfactoria de pramipexol, o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, y que muestren una uniformidad apropiada de contenido y perfiles de liberación deseados.

Objeto y breve descripción de la invención La presente invención se refiere al procedimiento según la reivindicación 1. Se divulgan formulaciones de pramipexol de liberación controlada que eliminan todos los problemas indicados anteriormente y proporcionan ventajas adicionales a la técnica anterior pertinente. En consecuencia, el objeto principal de la presente invención es obtener formulaciones de liberación controlada que comprendan pramipexol, que sean estables y que tengan un perfil de liberación deseado. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una dispersión uniforme de pramipexol en la formulación, obteniendo de esta manera una formulación con un rango de uso terapéutico apropiado.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una dispersión uniforme de pramipexol en la formulación, facilitando de esta manera el procedimiento de producción.

Otro objeto adicional es dar forma a una formulación de pramipexol de liberación controlada, sin necesidad de aplicar ningún revestimiento sobre la misma.

En consecuencia, se ha desarrollado una formulación farmacéutica, que no contiene ninguna sustancia de revestimiento para conseguir todos los objetos indicados anteriormente y que es el resultado de la descripción detallada siguiente.

Dicha novedad se lleva a cabo con pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dióxido de silicio coloidal y behenato de glicerilo.

Según una realización preferente, el pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable de pramipexol se libera en un 30% como máximo, preferentemente en un 20% como máximo en 2 horas; en un 35-65% y preferentemente en un 40-65 % en 4 horas, y en un 85% en al menos 16 horas.

Según una realización preferente, el behenato de glicerilo está presente en una cantidad del 5 al 90% en peso de la composición total.

Según una realización preferente, el behenato de glicerilo está presente en una cantidad del 10 al 70% en peso de la composición total.

Según otra realización preferente, dicho pramipexol está en forma de dihidrocloruro monohidrato.

Según una realización preferente adicional, dicha formulación comprende además al menos uno o una mezcla de entre goma de xantano, goma de guar, una mezcla de un heterosacárido derivado de una goma garrofín y un sacárido derivado de dextrosa, o aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, acetato de ftalato de celulosa, acetato de ftalato de polivinilo, acetato de succinato de hidroxipropil metil celulosa, monoetil éster de poli (éter de metilvinilo/ácido maleico) , n-butil éster de poli (éter metílico/ácido maleico) .

En una realización preferente, al menos uno o una mezcla de entre los siguientes se usa como diluyente: lactosa, celulosa microcristalina, almidón, manitol, fosfato de calcio anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio trihidrato, azúcares, sorbitol, manitol, xilitol, polisacáridos de sacarosa. Preferentemente, dicho diluyente es celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico.

En una realización preferente, la polivinilprolidona está comprendida como un aglutinante.

En una realización preferente, el estearato de magnesio está comprendido como lubricante.

La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica, en el que este procedimiento comprende las etapas de

a. mezclar conjuntamente dióxido de silicio coloidal y dihidrocloruro de pramipexol monohidrato después de tamizar,

b. añadir fosfato de calcio dibásico dihidrato, behenato de glicerilo, polimetacrilato, copovidona (copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo) , celulosa microcristalina en esta mezcla en polvo y mezclar la mezcla resultante,

c. añadir estearato de magnesio a la mezcla después de tamizar y mezclar la mezcla resultante durante un corto período de tiempo,

d. comprimir la mezcla resultante dando comprimidos, o rellenar esta mezcla en polvo en cápsulas.

Descripción detallada de la invención Ejemplo

Contenido Cantidad (%) (p/p)

Dihidrocloruro de pramipexol monohidrato 0, 05-5

Fosfato de calcio dibásico dihidrato 5-90

Behenato de glicerilo y polimetacrilatos 5-90

Polivinilprolidona 0, 1-30

Celulosa microcristalina 5-90

Dióxido de silicio coloidal 0, 1-10

Estearato de magnesio 0, 1-10

La formulación puede obtenerse a través de diversos procedimientos. En el primer procedimiento, según la presente invención, se tamizan y se mezclan juntos dihidrocloruro de pramipexol monohidrato y dióxido de silicio.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica caracterizado porque comprende las etapas de

a. mezclar conjuntamente dióxido de silicio coloidal y dihidrocloruro de pramipexol monohidrato después de tamizar,

b. añadir fosfato de calcio dibásico dihidratado, behenato de glicerilo, polimetacrilato, copovidona (copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo) , celulosa microcristalina a esta mezcla en polvo y mezclar la mezcla resultante,

c. añadir estearato de magnesio a la mezcla después de tamizar y mezclar la mezcla resultante durante un corto período de tiempo,

d. comprimir la mezcla resultante para dar comprimidos o rellenar esta mezcla en polvo en cápsulas.