Flurbiprofeno y combinaciones relajantes musculares.

Una composición farmacéutica que comprende flurbiprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agonista del receptor α

-2-adrenérgico o un agonista del receptor de ácido gamma-aminobutírico.

Flurbiprofeno y combinaciones relajantes musculares Aspecto técnico La presente invención es una composición farmacéutica novedosa que comprende flurbiprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agonista del receptor α-2-adrenérgico o un agonista del receptor de ácido gamma-aminobutírico con actividad antiinflamatoria, analgésica y miorrelajante.

Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende flurbiprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con tizanidina o tiocolchicósido con actividad antiinflamatoria, analgésica y miorrelajante que se administra por vía oral, parenteral, intramuscular y tópica en forma de comprimido, cápsula, preparado inyectable, suspensión, jarabe, bolsita, pomada, crema o gel.

Antecedentes de la invención El flurbiprofeno es un derivado del ácido propiónico, es un NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) con actividad analgésica y antiinflamatoria. Su estructura química se muestra en la Fórmula 1.

Fórmula 1

La denominación química del flurbiprofeno es ácido 2-fluoro-α-metil-[1, 1’-bifenil]-4-acético. Se usa en trastornos musculoesqueléticos y articulares tales como espondilitis anquilosante, artrosis y artritis reumatoide, en trastornos de tejidos blandos tales como esguinces y distensiones musculares, para dolor postoperatorio y dolor de leve a moderado, incluidas dismenorreas y migrañas.

El flurbiprofeno se usa también en forma de pastillas masticables para el alivio sintomático del dolor de garganta. El flurbiprofeno sódico se usa en gotas ópticas para inhibir la miosis intraoperativa y para controlar la inflamación postoperatoria del segmento anterior del ojo. El flurbiprofeno axetilo se ha administrado en algunos países mediante inyección por vía intravenosa contra el dolor agudo.

Contra el dolor y la inflamación, el flurbiprofeno se administra en dosis habituales de 150 mg a 200 mg diarios por vía oral en dosis divididas, aumentando a 300 mg diarios en afecciones agudas o graves si es necesario (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, trigésimo quinta edición, 2007, Vol. 1, páginas 52 a 53) .

Los relajantes musculares se usan en la gestión de trastornos musculoesqueléticos y neuromusculares. Existen dos tipos principales, relajantes que actúan de forma central y relajantes que actúan directamente.

Los relajantes que actúan de forma central tienen una acción selectiva sobre el sistema nervioso central (SNC) y se usan principalmente para aliviar espasmos musculares dolorosos o espasticidad que tiene lugar en trastornos musculoesqueléticos y neuromusculares. Su mecanismo de acción puede deberse a su actividad depresora del SNC.

La tizanidina es un ejemplo de este grupo de relajantes musculares. Su estructura química se muestra en la fórmula 2.

La tizanidina es un agonista α-2-adrenérgido y actúa principalmente a niveles espinales y supraespinales para inhibir interneuronas excitadoras. Se usa para el alivio sintomático de espasticidad asociada con esclerosis múltiple o con lesión o enfermedad de la médula espinal. También se usa en el tratamiento sintomático de espasmos musculares dolorosos asociados con afecciones musculoesqueléticas (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, trigésimo quinta edición 2007, Vol. 1, página 1727) .

Los relajantes musculares también reducen el tono muscular y se usan en terapia para el tratamiento de espasmos musculares y contracturas.

Los espasmos musculares son uno de los factores principales responsables del dolor crónico; caracterizan diversas patologías del aparato locomotor, así como patologías inflamatorias-reumáticas y ortopédicas degenerativas; cuando afectan a las articulaciones, causan no solo dolor, sino también rigidez, lo que reduce la movilidad y la flexibilidad articulares en la parte afectada. Las contracturas musculares también caracterizan diversas patologías del aparato locomotor y son uno de los factores principales responsables de la persistencia del dolor asociado a estas patologías.

Por estas razones, el estudio de moléculas dotadas de propiedades relajantes musculares y antiespasmódicas despierta aún un interés significativo desde el punto de vista clínico.

Como se sabe, la colchicina es un pseudoalcaloide que se ha usado ampliamente durante mucho tiempo en terapia para el tratamiento de la gota. El uso de glucósido de 3-demetil-tiocolchicina, conocido como tiocolchicósido, también está extendido en terapia para el tratamiento de contracturas y afecciones inflamatorias que afectan al

sistema muscular (Ortopedia e traumatologia Oggi XII, nº 4, 1992) .

Se ha reivindicado que el tiocolchicósido posee actividad mimética de GABA y glicinérgica, en otras palabras, se puede decir que el tiocolchicósido es un agonista del receptor de ácido gamma-butírico. Su estructura química se muestra en la fórmula 3.

Fórmula 3

Se ha demostrado recientemente que la actividad de tiocolchicósido puede atribuirse a su capacidad para interactuar con los receptores de glicina sensibles a estricnina y, por lo tanto, los compuestos dotados de actividad mimética de glicina pueden usarse en el campo reumático-ortopédico por sus propiedades de relajante muscular.

La dosis inicial habitual es de 16 mg diarios por vía oral. Se ha administrado también por vía intramuscular, en dosis de hasta 8 mg diarios, o se ha aplicado en forma de crema o pomada (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, trigésimo quinta edición, 2007, Vol. 1, página 1738) .

Los relajantes musculares se han evaluado solos o en combinación con analgésicos convencionales para el tratamiento del dolor. Se han obtenido resultados mixtos e impredecibles en una composición farmacéutica. Pero el flurbiprofeno no se ha combinado previamente con un agonista del receptor α-2-adrenérgico o un agonista del receptor de ácido gamma-aminobutírico en una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, de dolor y musculoesqueléticas.

La tizadina y/o el tiocolchicósido son agentes relajantes musculares conocidos y secuencialmente pertenecen a los grupos de agonistas del receptor α-2-adrenérgico y agonistas del receptor de ácido gamma-aminobutírico usados en el tratamiento de espasmos musculares dolorosos o espasticidad que tiene lugar en trastornos musculoesqueléticos y neuromusculares y para el tratamiento de contracturas y afecciones inflamatorias que afectan al sistema muscular.

La solicitud PCT WO 86/03681 A1 () se refiere, en general, a composiciones farmacéuticas novedosas de materia que comprende uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos diferentes a la aspirina, paracetamol y fenacetina, en combinación con al menos un relajante muscular y opcionalmente xantina o un derivado de xantina, tal como cafeína, y a procedimientos de uso de dichas composiciones en el tratamiento de una diversidad de trastornos musculares esqueléticos incluidos espasmos musculares, determinadas afecciones ortopédicas, síndromes discales, lumbago y similares.

La solicitud de patente del Reino Unido GB 2 197 198 A1 (Sandoz Ltd.) , describe preparaciones farmacéuticas novedosas que comprenden ibuprofeno y tizanidina con actividad analgésica y miotonolítica, así como procedimientos de inducción de analgesia y de tratamiento de afecciones asociadas con un tono muscular aumentado. La composición se formula preferentemente como un comprimido y, de forma deseable, la relación en peso de tizanidina con respecto a ibuprofeno es de 1:50 a 1:200, especialmente de 1:100.

La patente francesa FR 2 725 134 B1 (LABORATOIRES LEDERLE) , se refiere a una composición farmacéutica novedosa que comprende ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tiocolchicósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una relación que varía, en general, entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 1:200. Según esta invención, la composición farmacéutica se usa en el tratamiento de síndromes musculares dolorosos y más particularmente en el tratamiento de lumbagos agudos.

La patente europea EP 0 837 684 B1 (Sanofi-Synthelabo) , se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, en forma sólida, una sal de diclofenaco y tiocolchicósido combinados con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable que se proporcionan para su uso en terapia.

La solicitud PCT WO 98/52545 A1 (THE BOOTS COMPANY PLC) , se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de flurbiprofeno con una cantidad terapéuticamente eficaz... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende flurbiprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agonista del receptor α-2-adrenérgico o un agonista del receptor de ácido gammaaminobutírico.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agonista del receptor α-2-adrenérgico es tizanidina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y el agonista del receptor de ácido gammaaminobutírico es tiocolchicósido o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 y 2, que comprende flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con tizanidina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 y 3, en la que el flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo están presentes en una cantidad de entre 100 y 500 mg y la tizanidina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma están presentes en una cantidad de 2 a 36 mg.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 y 2, que comprende flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con tiocolchicósido o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 y 5, en la que el flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo están presentes en una cantidad de entre 100 y 500 mg y el tiocolchicósido o sales farmacéuticamente aceptables del mismo están presentes en una cantidad de 2 a 20 mg.

7. La composición farmacéutica tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el flurbiprofeno o sales farmacéuticamente del mismo y un agonista del receptor α-2-adrenérgico o un agonista del receptor de ácido gamma-aminobutírico están combinados conjuntamente con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición farmacéutica es para administración oral, parenteral, intramuscular o tópica, y está en forma de un comprimido, cápsula, bolsita, preparado inyectable, suspensión, jarabe, gel, crema o pomada.

9. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de espasmos musculares dolorosos asociados con trastornos estáticos y funcionales de vértebras o que tiene lugar en postoperaciones de artrosis, dolor y síntomas inflamatorios asociados con traumatismo tisular, enfermedades degenerativas de las vértebras tales como tortícolis, dorsalgia, lumbalgia, hernia discal, trastornos neurológicos y traumáticos asociados con espasticidad.

10. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida que adopta la forma de un comprimido de dos capas.

11. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 10, en la que la forma de dosificación sólida adopta la forma de un comprimido de dos capas que tiene el flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una capa y un agonista del receptor α-2-adenérgico o un agonista del receptor de ácido gamma-aminobutírico en otra capa.

12. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 11, en la que la forma de dosificación sólida adopta la forma de un comprimido de dos capas que tiene flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una capa y tizanidina o tiocolchicósido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en otra capa.

13. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 1 y 12, en la que la forma de dosificación sólida adopta la forma de un comprimido de dos capas que tiene flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una capa y tizanidina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en otra capa.

14. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 1 y 12, en la que la forma de dosificación sólida adopta la forma de un comprimido de dos capas que tiene flurbiprofeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una capa y el tiocolchicósido o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en otra capa.