Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación.

Formulación farmacéutica oral sólida de múltiples capas de trimetazidina o una sal farmacéuticamente aceptable o un polimorfo de trimetazidina,

caracterizada porque una capa de dicha formulación que proporciona liberación controlada comprende un agente que proporciona liberación controlada que es poli(óxido de etileno) en una fase de gránulos externa, mientras que la otra capa proporciona liberación inmediata.

Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones de trimetazidina o una sal farmacéuticamente aceptable de trimetazidina. La presente invención se refiere más particularmente a una formulación de trimetazidina, que proporciona liberación inmediata y liberación controlada de manera concomitante.

Antecedentes de la invención

La trimetazidina, con el nombre químico 1-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazina, tiene la siguiente estructura química de fórmula I.

La trimetazidina es un agente antiisquémico y se usa en la profilaxis y el tratamiento de angina de pecho y vértigo. Tiene una solubilidad considerablemente alta y se absorbe rápidamente tras su administración. Su semivida es de 6 horas.

Existen diversas solicitudes de patente disponibles en relación con trimetazidina. La solicitud EP0533579 da a conocer derivados de trimetazidina y un procedimiento para obtener los mismos.

La patente EP0673649 da a conocer una composición farmacéutica que proporciona la liberación prolongada de trimetazidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La liberación prolongada de trimetazidina se controla por medio de un sistema de depósito en esta composición. En este sistema de depósito, una mezcla de un polímero insoluble en agua y un plastificante está en forma de una película que recubre comprimidos o minigránulos que contienen trimetazidina o una sal de adición de la misma, junto con un ácido farmacéuticamente aceptable. El agente plastificante en este caso no es aceite hidrogenado.

La patente EP1108424 da a conocer una matriz objeto de liberación prolongada de trimetazidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuya liberación prolongada se controla usando un polímero derivado de celulosa, seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa. La solicitud EP1448173 da a conocer un procedimiento para preparar un fármaco con administración "una vez al día" que contiene 60 mg de diclorhidrato de trimetazidina y que tiene una liberación in vitro independiente del pH, así como una composición novedosa preparada mediante este procedimiento. Dicha composición se compone de microperlas dimensionadas y conformadas uniformemente. El documento WO 2009/066315 da a conocer composiciones de liberación sostenida de trimetazidina.

Se han desarrollado diversas formulaciones con trimetazidina. Revisadas de manera general, puede concluirse que existen varias formulaciones de liberación controlada y comprimidos convencionales de la molécula de trimetazidina. La posología de tales formulaciones es en forma de la administración de 3 productos convencionales o 2 productos de liberación controlada al día. La administración "una vez al día" de dosis adquiere una gran importancia y necesidad con respecto a los pacientes. La solicitud EP1448173 da a conocer un comprimido de liberación controlada que contiene 60 mg de diclorhidrato de trimetazidina y reivindica que trata pacientes, que necesitan tal tratamiento, mediante la administración de una dosis del mismo diariamente. Sin embargo, se requiere un determinado periodo de tiempo para el inicio del efecto de dicha formulación. Esto no es deseable para el paciente. Un inicio rápido del proceso de tratamiento afecta directamente a la calidad de vida del paciente.

El diclorhidrato de trimetazidina es altamente soluble en agua. Por tanto, es bastante difícil desarrollar una formulación de diclorhidrato de trimetazidina altamente soluble con perfiles de liberación de la calidad deseada. Por

O

CH

Fórmula I

ejemplo, tales perfiles de liberación pueden mostrar fluctuaciones. Por otro lado, los polímeros que proporcionan los perfiles de liberación apropiados producen problemas, tales como el pegado a punzones y otro equipo durante la producción, debido a sus viscosidades.

Considerando los problemas anteriores, resulta obvio que es necesaria una novedad que tanto proporcione una conveniencia de producción en la técnica de formulaciones de dosis "una vez al día" que contienen diclorhidrato de trimetazidina, como que garantice perfiles de liberación convenientes para las mismas.

Objeto y breve descripción de la invención

La presente invención proporciona una formulación de trimetazidina, que elimina todos los problemas anteriores y que proporciona ventajas adicionales a la técnica anterior relevante. Por consiguiente, el principal objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de trimetazidina administrada por vía oral una vez o dos veces al día.

Otro objeto de la presente invención es reducir el tiempo hasta el inicio del tratamiento, a la vez que dicha formulación proporciona un efecto durante 24 horas.

Un objeto adicional de la presente invención es impedir que los artículos de producción se peguen a las superficies en contacto de máquinas y equipo.

Se ha desarrollado una formulación farmacéutica oral sólida que comprende trimetazidina o una sal farmacéuticamente aceptable o un polimorfo de trimetazidina y que tiene múltiples capas, para llevar a cabo todos los objetos a los que se hizo referencia anteriormente y los que surjan a partir de la siguiente descripción detallada.

Según una realización preferida de la presente invención, dicha novedad se caracteriza porque una capa de dicha formulación proporciona liberación controlada, mientras que la otra capa proporciona liberación inmediata.

Según una realización preferida de la presente invención, dicha formulación comprende uno o más excipientes.

Según una realización de la presente invención, dicha formulación comprende al menos una capa intermedia.

Según una realización preferida de la presente invención, dicha trimetazidina es diclorhidrato de trimetazidina.

Según una realización preferida de la presente invención, la cantidad de diclorhidrato de trimetazidina en dicha capa de liberación inmediata es de no más del 25% y es preferiblemente del 10% en peso de la cantidad total de diclorhidrato de trimetazidina presente en el comprimido.

Según la presente invención, el agente que proporciona liberación controlada es poli(óxido de etileno). Dicho agente de liberación controlada se usa en la fase de gránulo externo.

Según una realización preferida de la presente invención, la razón de diclorhidrato de trimetazidina en dicha capa de liberación controlada con respecto a poli(óxido de etileno) está entre 0,05 y 10, preferiblemente entre 0,1 y 5, y más preferiblemente entre 0,2 y 0,8.

Según una realización preferida de la presente invención, dichos excipientes comprenden al menos uno o una mezcla de aglutinantes, diluyentes, disgregantes, deslizantes y lubricantes.

Según una realización preferida de la presente invención, dicho aglutinante comprende al menos uno o una mezcla de derivados de celulosa, tales como polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa; y gelatina; pero es preferiblemente polivinilpirrolidona.

Según una realización preferida de la presente invención, dichos diluyentes comprenden al menos uno o una mezcla de lactosa, almidón, manitol, hidrogenofosfato de calcio dihidratado, hidrogenofosfato de dicalcio anhidro, fosfato de calcio trihidratado, dióxido de silicio y glucosa; pero se selecciona preferiblemente de hidrogenofosfato de calcio dihidratado e hidrogenofosfato de dicalcio anhidro.

Según una realización preferida de la presente invención, dichos deslizantes comprenden al menos uno o una mezcla de dióxido de silicio coloidal, talco, silicato de aluminio, silicato de magnesio; pero es preferiblemente dióxido de silicio coloidal.

Según una realización preferida de la presente invención, dicha formulación comprende estearato de magnesio como lubricante.

Otra realización preferida según la presente invención consiste en

a. capa de liberación inmediata

a. diclorhidrato de trimetazidina a del 0,1 al 10% en peso,

b. hidrogenofosfato de dicalcio anhidro a del 5 al 90% en peso,

c. dióxido de silicio coloidal a del 0,1 al 5% en peso,

d. estearato de magnesio a del 0,1 al 5% en peso,

e. óxido de hierro rojo a del 0,01 al 5% en peso,

b. capa de liberación controlada

a. diclorhldrato de trlmetazldina a del 2,5 al 50% en peso,

b. poli(óxldo de etlleno) a del 2 al 90% en peso,

c. polivinilpirrolidona a del 0,1 al 20% en peso,

d. hidrogenofosfato de calcio dihidratado... [Seguir leyendo]

12. Método para preparar una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de

a. tamizar y luego mezclar el diclorhidrato de trimetazidina, la polivinilpirrolidona y el hidrogenofosfato de calcio dihidratado en una mezcladora de alta cizalladura,

b. granular la mezcla de antes con suficiente cantidad de agua,

c. tamizar los gránulos húmedos formados, luego secar los mismos y tamizar de nuevo los gránulos secados,

d. añadir poli(óxido de etileno) y dióxido de silicio coloidal a los gránulos obtenidos y mezclar estos últimos,

e. tamizar el estearato de magnesio y mezclarlo en la mezcla resultante para obtener la fase de liberación

controlada,

f. tamizar y mezclar entre sí el diclorhidrato de trimetazidina, el hidrogenofosfato de dicalcio anhidro, el dióxido coloidal y el óxido de hierro rojo,

g. tamizar el estearato de magnesio y mezclarlo en la mezcla resultante para obtener la fase de liberación inmediata,

h. compactar la fase de liberación controlada y la fase de liberación inmediata para proporcionar un

comprimido bicapa.

13. Uso de una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de angina de pecho, trastornos vasculares coriorretinianos, acúfenos, vértigo y síndrome de Méniére.