Composiciones farmacéuticas tópicas de ketoprofeno y metilsulfonilmetano.

Una composición farmacéutica tópica de ketoprofeno y metilsulfonilmetano que comprende al menos unpotenciador de penetración y agentes gelificantes,

en donde el potenciador de penetración es dimetilsulfóxidoy los agentes gelificantes son hidroxipropilcelulosa y carbómero, y en donde la relación en peso dehidroxipropilcelulosa respecto a carbómero es desde 20:1 a 1:10.

Composiciones farmacéuticas tópicas de ketoprofeno y metilsulfonilmetano

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica tópica de ketoprofeno y metilsulfonilmetano que comprende al menos un potenciador de penetración y uno o más agentes gelificantes. Además, la invención se refiere al proceso para preparar dicha composición farmacéutica tópica y a su uso para el tratamiento del dolor y

síntomas inflamatorios asociados con el aparato locomotor, artrosis y artritis reumatoide.

Antecedentes de la invención El ketoprofeno es un derivado de ácido propiónico bien conocido, también conocido como AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroide) , con las actividades analgésica y antiinflamatoria que posee. Se usa en artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante, trastornos articulares y periarticulares agudos, espondilitis cervical, lumbago, trastornos osteomusculares dolorosos, gota aguda, dismenorrea y control del dolor y la inflamación después de cirugía ortopédica. Su estructura química se muestra con la fórmula I dada a continuación.

Fórmula I

El ketoprofeno se administra principalmente por vía oral. Una desventaja de la administración oral de composiciones que comprenden ketoprofeno es que probablemente el paciente experimente efectos secundarios desagradables,

incluyendo irritación gastrointestinal. Mientras que tal irritación también puede producir malestar estomacal crónico, en algunos casos esto se puede manifestar rápidamente en hemorragia gástrica espontánea que puede ser potencialmente mortal.

Por tanto, el uso de ketoprofeno en el tratamiento de dolores e inflamaciones locales puede producir un problema especialmente para los que tienen trastornos en el aparato digestivo. Es posible desarrollar varias formas tópicas localmente administrables de ketoprofeno para evitar los efectos secundarios sistémicos del mismo. La velocidad de absorción en la piel del producto relevante que se va a usar en aplicaciones tópicas, sin embargo, es bastante significativa. Potenciar la velocidad de absorción proporciona facilidad de aplicación y aumenta la eficacia de la molécula.

El metilsulfonilmetano (MSM) es un compuesto organosulfurado y también se conoce como dimetilsulfona (DMSO2) . Se produce de forma natural en los alimentos en una variedad de frutas, verduras y granos. El MSM se usa comúnmente para artrosis, rinitis alérgica estacional, cistitis intersticial y ronquidos. El MSM es el producto metabolito oxidativo principal del dimetilsulfóxido (DMSO) .

Un problema adicional asociado con las composiciones farmacéuticas orales es que los niveles de concentración que se deben alcanzar en el torrente sanguíneo deben ser significativos para tratar áreas distantes de dolor e inflamación. Estos niveles con frecuencia son mucho mayores de lo que sería necesario si fuera posible dirigirse de forma más precisa al sitio particular de dolor y lesión. Por tanto existe una necesidad para una formulación 45 analgésica transdérmica que sea capaz de aplicación distal y que tenga la capacidad de aliviar el dolor y la inflamación de una manera local.

También en los trastornos agudos surge la necesidad de potenciar la velocidad de absorción en el sitio de administración. Por ejemplo, durante los cuales los dolores locales asociados con lesiones en hechos deportivos se 50 tienen que aliviar urgentemente, se hace necesario aplicar anestesia local al sitio relevante.

La patente en EE UU No. 6.444.234 divulga un composición soporte líquida eficaz para la administración transdérmica de un medicamento que tiene una polaridad determinada, dicha formulación comprende (a) al menos un solvente no acuoso no tóxico; (b) limoneno, aceite de limón o mezcla de limoneno y aceite de limón; (c) 55 metilsulfonilmetano; (d) un estabilizador de la piel (e) un modificador de soluto; y (f) adenosina trifosfato (ATP) o un

compuesto que induce la generación de adenosina 3’5’monofosfato cíclico AMPc in situ o guanosina monofosfato cíclico (GMPc) in situ.

En el estado de la técnica, también hay varias patentes que divulgan AINE con metilsulfonilmetano principalmente en formas farmacéuticas orales pero ninguna de ellas seleccionó particularmente ketoprofeno en una formulación tópica para combinar con metilsulfonilmetano debido a sus malas propiedades de absorción transdérmica.

La patente en EE UU No. 6.416.772 divulga una composición líquida aplicada por vía transdérmica para alivio del dolor que comprende alcohol, glicerina y un agente analgésico; el agente analgésico comprende un derivado de ácido salicílico, metilsulfonilmetano y aceite de emú. Pero mantiene silencio respecto a los problemas de penetración y el uso de dimetilsulfóxido y agentes gelificantes en combinación con metilsulfonilmetano y ketoprofeno.

La patente en EE UU No. 6.399.093 divulga un método y una composición para el tratamiento de trastornos osteomusculares en mamíferos mediante la aplicación de una composición tópica que comprende una cantidad potenciadora de penetración de uno o más potenciadores de penetración, y uno o más agentes bioafectantes para proporcionar alivio antiinflamatorio y analgesia a la parte del cuerpo aplicada. Dichos potenciadores de penetración son un grupo que consiste en alcoholes, polioles, sulfóxidos, ésteres, cetonas, amidas, oleatos, tensioactivos, ácidos alcanoicos, compuestos lactamas, alcaloles, acetatos de dialquilamino. Sin embargo, mantiene silencio sobre el uso de dimetilsulfóxido y agentes gelificantes en combinación con metilsulfonilmetano y ketoprofeno.

La patente en EE UU No. 2010/0063152 A1 se refiere al tratamiento de edema, más particularmente métodos y formulaciones proporcionados para el tratamiento de edema localizado. Un secuestrante de iones metálicos se administra por vía tópica a un sujeto afectado con un edema localizado en combinación con un potenciador de permeación seleccionado de metilsulfonilmetano y una combinación de metilsulfonilmetano y dimetilsulfóxido. Sin embargo, la invención no selecciona ketoprofeno y los agentes gelificantes en combinación con MSM y DMSO y mantiene silencio sobre los problemas relacionados.

Las composiciones descritas anteriormente tienen al menos una desventaja en que la cantidad de fármaco administrado por vía transdérmica no se maximiza. Según esto, existe una necesidad para un sistema de administración percutánea para el fármaco ketoprofeno y metilsulfonilmetano que optimice la administración de ellos a través de la piel.

Por tanto es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica tópica de ketoprofeno y metilsulfonilmetano que sea más eficaz para fines de administración percutánea de ellos a través de la piel.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica tópica de ketoprofeno y metilsulfonilmetano fácilmente aplicable como se define en la reivindicación 1, que supera los problemas descritos anteriormente en el estado de la técnica y tienen ventajas aditivas sobre ellas.

Según esto, el principal objeto de la presente invención es aumentar la velocidad de penetración percutánea, acortando por tanto el periodo de tiempo en el que los principios activos ejercen su efecto.

La velocidad de penetración percutánea de dicha combinación aumenta con el dimetilsulfóxido y los agentes gelificantes que contiene. También los agentes tensioactivos tienen un efecto sinérgico sobre esta actividad de aumentar la penetración de ellos.

Otro objeto de la presente invención es obtener una composición farmacéutica tópica estable de ketoprofeno y metilsulfonilmetano durante el periodo de validez y mostrar alta seguridad cuando se aplica a la piel.

Un objeto adicional de la presente invención es obtener una formulación con efecto anestésico local, con el mentol usado en dicha combinación estimulando los receptores por los que se percibe la sensación de frío.

Según esto, se ha desarrollado una composición farmacéutica tópica, más específicamente una composición en gel para alcanzar todos los objetos a los que se hace referencia anteriormente.

En una forma de realización preferida según la presente invención, dicha novedad se realiza con ketoprofeno y metilsulfonilmetano que comprende al menos un potenciador de penetración y uno o más agentes gelificantes,

Según la forma de realización preferida, el potenciador de penetración es dimetilsulfóxido.

En otra forma de realización preferida según la presente invención, los agentes gelificantes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica tópica de ketoprofeno y metilsulfonilmetano que comprende al menos un potenciador de penetración y agentes gelificantes, en donde el potenciador de penetración es dimetilsulfóxido y los agentes gelificantes son hidroxipropilcelulosa y carbómero, y en donde la relación en peso de hidroxipropilcelulosa respecto a carbómero es desde 20:1 a 1:10.

2. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 1, en donde la relación en peso de hidroxipropilcelulosa respecto a carbómero es desde 5:1 a 1:5 en peso de la composición total.

3. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 1, en donde la cantidad de dimetilsulfóxido es desde el 0, 50 hasta el 30, 0% en peso de la composición total, preferiblemente es desde el 5, 0 al 25, 0% en peso de la composición total.

4. La composición farmacéutica tópica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además agentes tensioactivos.

5. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 4, en donde el agente tensioactivo se selecciona del grupo que comprende polisorbato, monoestearato de glicerilo, succinato de polietilenglicol, ácido oleico, dietanolamina, lauril sulfato de sodio, propilenglicol o mezclas de los mismos; preferiblemente el agente tensioactivo es polisorbato.

6. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 5, en donde la cantidad de polisorbato es desde el

0, 05 al 5, 0% en peso de la composición total, preferiblemente es desde el 0, 10 al 3, 0% en peso de la 25 composición total.

7. La composición farmacéutica tópica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además mentol.

8. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 7, en donde la cantidad de mentol es desde el 0, 10 al 15, 0% en peso de la composición total, preferiblemente es desde el 1, 0 al 10, 0% en peso de la composición total.

9. La composición farmacéutica tópica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende

además potenciadores de viscosidad, solventes de disolución, conservantes, antioxidantes o mezclas de los mismos.

10. La composición farmacéutica tópica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde está en forma de gel, pomada, crema, aerosol o loción, preferiblemente está en forma de gel.

11. La composición farmacéutica tópica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende

a. ketoprofeno del 0, 50 al 15, 0% en peso

b. metilsulfonilmetano del 1, 0 al 20, 0% en peso 45 c. hidroxipropilcelulosa del 0, 05 al 10, 0% en peso

d. carbómero del 0, 01 al 5, 0% en peso

e. dimetilsulfóxido del 0, 5 al 30, 0% en peso

f. polietilenglicol del 1, 0 al 50, 0% en peso

g. mentol del 0, 10 al 15, 0% en peso

h. polisorbato del 0, 05 al 5, 0% en peso

i. propilparabeno del 0, 001 al 2, 0% en peso

j. metilparabeno del 0, 01 al 2, 0% en peso

k. hidroxitolueno butilado del 0, 001 al 0, 10% en peso

l. glicerina del 1, 0 al 50, 0% en peso 55 m. agua purificada del 1, 0 al 50, 0% en peso

n. alcohol etílico del 1, 0 al 75, 0% en peso

o. NaOH/HCl pH (5, 5±1, 0)

12. Proceso para preparar la composición farmacéutica tópica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende los pasos de:

a. añadir carbómero, glicerina, polietilenglicol, dimetilsulfóxido en agua purificada e hinchar esta mezcla con agitación durante 60 minutos y homogenizar de modo que se produzca la primera mezcla,

b. añadir NaOH o HCl a la primera mezcla para ajustar el pH y agitar,

c. añadir alcohol etílico a otro recipiente y añadir ketoprofeno, metilsulfonilmetano, mentol, polisorbato, metilparabeno, propilparabeno, hidroxitolueno butilado y después añadir hidroxipropilcelulosa a esta

mezcla y agitar hasta que se disuelvan durante aproximadamente 90 minutos, homogenizar durante

d. aproximadamente 5 minutos de modo que se produzca una segunda mezcla, añadir la segunda mezcla en la primera mezcla con agitación y después llenar el volumen con alcohol

etílico y agitar durante 10 minutos más,

5 e. llevar a un estado gelificado y continuar con el paso de llenado.

13. La composición farmacéutica tópica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso en el

tratamiento del dolor y los síntomas inflamatorios asociados con el aparato locomotor, artrosis y artritis

reumatoide.

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