Nuevas combinaciones farmacéuticas.

Una composición farmacéutica que comprende ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-2,

5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)-1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o másdiuréticos como componentes eficaces, en la que dichos uno o más diuréticos se seleccionan de derivados de tiazida yla composición comprende además un disgregante seleccionado del grupo que comprende crospovidona, glicolatosódico de almidón, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o mezclas de los mismos.

Nuevas combinaciones farmacéuticas

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa que comprende un compuesto de fórmula I (compuesto I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y a uno o más diuréticos como componentes eficaces, en la que dichos uno o más diuréticos se seleccionan de derivados de tiazida.

Además, la invención se refiere a procedimientos para preparar la composición farmacéutica que comprende el compuesto I y derivados de tiazida y a su uso para prevenir o tratar la hipertensión en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Antecedentes de la invención La hipertensión afecta aproximadamente a un 20% de la población adulta de los países desarrollados. En la población adulta de 60 años o más, este porcentaje aumenta a aproximadamente un 60 a 70% en general. La hipertensión está también asociada a un riesgo aumentado de otras complicaciones fisiológicas incluyendo apoplejía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica e insuficiencia renal. Aunque están disponibles una serie de fármacos antihipertensivos en diversas categorías farmacológicas, la eficacia y seguridad de dichos fármacos pueden variar de paciente a paciente, a este respecto, los nuevos tratamientos siguen siendo una cuestión deseada.

El azilsartán, que tiene de nombre químico ácido 2-etoxi-1- ( (2'- (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il) metil) 1H-bencimidazol-7-carboxílico (de aquí en adelante se hace referencia como “compuesto I”) es un antagonista de receptor de angiotensina II novedoso y su estructura química se muestra en la fórmula I.

Fórmula I

Los antagonistas de receptor de angiotensina II se usan en la gestión de la hipertensión; pueden tener un papel particular en pacientes que desarrollan tos con inhibidores de ACE. Algunos se usan también en nefropatía diabética y en la gestión de la insuficiencia cardiaca. Actúan principalmente mediante el bloqueo selectivo de los receptores AT1, reduciendo por tanto los efectos vasotensores de la angiotensina II. Son antagonistas de receptor de angiotensina II conocidos de la técnica anterior candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.

Los diuréticos se administran por vía oral en el tratamiento de edema e hipertensión. Son diuréticos bien conocidos las tiazidas, que son diuréticos moderadamente potentes conocidos y ejercen su efecto diurético reduciendo la reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, aumentando así la excreción de iones de sodio y cloruro, y consiguientemente de agua.

La hidroclorotiazida es un diurético de tiazida y su nombre químico es 6-cloro-3, 4-dihidro-1, 1-dióxido de 2H-1, 2, 4benzotiadiazin-7-sulfonamida, que tiene la siguiente estructura (fórmula II) .

Fórmula II 10

Los diuréticos de tiazida se usan en el tratamiento de hipertensión, tanto solos como en combinación con otros antihipertensivos. Se usan también para tratar edema asociado a insuficiencia cardiaca y con trastornos renales y hepáticos. Los diuréticos de tiazida, particularmente hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto de otros antihipertensivos, particularmente la hipotensión de primera dosis que aparece con antagonistas de receptor de angiotensina II.

Es conocido que la administración conjunta de un antagonista de receptor de angiotensina II y un diurético es una terapia eficaz para la prevención o el tratamiento de hipertensión.

Sin embargo, los efectos de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de receptor de angiotensina II específico, tal como el compuesto I, y un diurético seleccionado de derivados de tiazida tales como hidroclorotiazida siguen siendo desconocidos.

Los principales retos cuando se combinan dos o más moléculas en la misma forma farmacéutica son (a) garantizar la compatibilidad fisicoquímica entre los diferentes ingredientes activos y/o entre los ingredientes activos y los excipientes usados y (b) asegurar la compatibilidad terapéutica entre los dos ingredientes activos respecto a sus propiedades farmacocinéticas y/o farmacéuticas para que la posología de la composición combinada permita obtener niveles plasmáticos seguros y eficaces de ambos agentes farmacológicos y (c) asegurar una menor incidencia de efectos secundarios.

Considerando esto, se investigaron combinaciones de diversos fármacos y se encontró que una composición farmacéutica que contiene un antagonista de receptor de angiotensina II específico, tal como el compuesto I, y uno o más diuréticos seleccionados de derivados de tiazida tales como hidroclorotiazida, ejerce efectos antihipertensivos excelentes y por tanto es útil como agente preventivo y/o terapéutico para la hipertensión.

Además, es conocido que obtener una uniformidad de contenido adecuada es un asunto importante, especialmente en las composiciones farmacéuticas que comprenden más de un ingrediente activo, debido a que es difícil homogeneizar los ingredientes activos, particularmente si tienen dosis bajas en la forma de dosificación final y pueden aparecer algunas otras dificultades cuando se comprimen durante el proceso de fabricación, y esto puede causar una uniformidad de contenido inadecuada de las formas de dosificación finales. Como resultado de esto, pueden aparecer grandes problemas durante la terapia con estos fármacos.

También es conocido en el campo farmacéutico que, cuando se formula una composición que comprende más de un ingrediente farmacéutico activo para administración a necesitados de terapia, el reto es asegurar una distribución uniforme de los ingredientes farmacéuticamente activos a lo largo de los excipientes farmacéuticos para asegurar una dosificación y homogeneidad apropiadas. Por lo tanto, sería deseable proporcionar procesos mejorados para preparar formas de dosificación orales sólidas que tengan una uniformidad de contenido adecuada, que se dispersen bien tras administración oral y que sean suficientemente robustos para permanecer estables durante su vida útil.

Por lo tanto, existe la necesidad en la materia de composiciones farmacéuticas del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un diurético de tiazida, particularmente hidroclorotiazida para administración oral, que tengan una uniformidad de contenido adecuada que cause una buena dispersión tras la administración oral y una alta biodisponibilidad con procesos de fabricación y estabilidad mejorados y una forma de dosificación final robusta para su preparación y el uso de las mismas.

Descripción detallada de la invención El objeto principal de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que comprendan un antagonista de receptor de angiotensina II específico tal como azilsartán, que tiene de nombre químico ácido 2-etoxi-1 ( (2'- (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il) metil) -1H-bencimidazol-7-carboxílico (de aquí en adelante se hace referencia como “compuesto I”) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más diuréticos tales como derivados de tiazida como componentes eficaces, en el que la composición comprende además un disgregante seleccionado del grupo que comprende crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o mezclas de los mismos que superen los problemas anteriormente descritos en la técnica anterior y tengan ventajas aditivas frente a ellos.

Según el objeto principal, las composiciones farmacéuticas de esta invención son adecuadas para la prevención o el tratamiento de hipertensión en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Es otro objeto de la presente invención obtener una uniformidad de contenido adecuada de las formas de dosificación de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más diuréticos seleccionados de derivados de tiazida tales como hidroclorotiazida usando excipientes adecuados.

Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con hidroclorotiazida que sean suficientemente robustas (por ejemplo, dureza adecuada, baja fragilidad) para procesarse en máquinas de compresión de comprimidos de alta velocidad y transportarse en paquetes de bajo coste.

Es un objeto adicional de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas estables que tengan una alta biodisponibilidad a lo largo de su vida útil.

Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar un proceso mejorado que sea sencillo,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende ácido 2-etoxi-1- ( (2'- (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4il) metil) -1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más diuréticos como componentes eficaces, en la que dichos uno o más diuréticos se seleccionan de derivados de tiazida y la composición comprende además un disgregante seleccionado del grupo que comprende crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o mezclas de los mismos.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los derivados de tiazida se seleccionan del grupo que comprende hidroclorotiazida, metilclotiazida, bencilhidroclorotiazida, triclormetiazida, ciclopentiazida, politiazida, etiazida, ciclotiazida, bendroflumetiazida o hidroflumetiazida o mezclas de las mismas, preferiblemente la tiazida es hidroclorotiazida.

3. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, en la que el compuesto I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo están presentes en una cantidad de entre 0, 1 y 60, 0% en peso, y la hidroclorotiazida está presente en una cantidad de 0, 1 a 40, 0% en peso.

4. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto I es medoxomilo.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el disgregante es crospovidona y/o glicolato sódico de almidón.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que está presente crospovidona en una cantidad de entre 0, 10 y 30, 0% en peso de la composición total.

7. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 6, en la que la relación en peso de crospovidona a glicolato sódico de almidón está entre 30:1 y 1:100 en peso de la composición total.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que uno o más excipientes se seleccionan del grupo que comprende cargas y diluyentes, lubricantes, deslizantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de recubrimiento o mezclas de los mismos.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la carga y diluyente se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, lactosa, azúcares, sales inorgánicas, fosfato de calcio dibásico dihidratado y similares o mezclas de los mismos, preferiblemente la carga y diluyente es celulosa microcristalina.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el lubricante se selecciona del grupo que comprende estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ácido bórico, aceites vegetales hidrogenados, cloruro, benzoato y acetato de sodio, laurilsulfato de sodio o magnesio y similares o mezclas de los mismos; preferiblemente el lubricante es estearilfumarato de sodio.

11. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 9 y 10, en la que la relación en peso de celulosa microcristalina a estearilfumarato de sodio está entre 100:1 y 1:100 en peso de la formulación total.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el deslizante se selecciona del grupo que comprende dióxido de silicio coloidal, silicatos tales como de aluminio, calcio y magnesio, talco y similares o mezclas de los mismos; preferiblemente el deslizante es dióxido de silicio coloidal.

13. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende;

a. de 0, 1 a 60, 0% de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

b. de 0, 1 a 40, 0% de hidroclorotiazida

c. de 1, 0 a 90, 0% de celulosa microcristalina

d. de 0, 1 a 30, 0% de crospovidona

e. de 0, 01 a 50, 0% de glicolato sódico de almidón

f. de 0, 01 a 20, 0% de estearilfumarato de sodio

g. de 0, 01 a 15, 0% de dióxido de silicio coloidal.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica está exenta de estearato de magnesio.

15. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en la que la forma de dosificación final se administra por vía oral en forma de comprimidos, comprimidos bicapa, cápsulas, polvos o saquitos.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que la forma de dosificación final es un comprimido.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que el comprimido comprende opcionalmente una capa de recubrimiento.

18. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que el comprimido está en forma de un comprimido bicapa que tiene el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una capa e hidroclorotiazida en la segunda capa.

19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que el comprimido bicapa comprende opcionalmente una capa de recubrimiento.

20. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que la forma de dosificación final es una cápsula.

21. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 20, en la que la forma de dosificación final tiene una uniformidad de contenido menor de 2, 0% de DER (desviación estándar relativa) , preferiblemente menor de 1, 0% de DER.

22. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 19, en la que la dureza del comprimido está entre 5 y 300 N, preferiblemente está entre 20 y 150 N.

23. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 19, en la que la fragilidad del comprimido es menor de un 1%.

24. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en la que la composición farmacéutica tiene una larga vida útil de 24 meses o más a temperatura ambiente en su envase original.

25. Un proceso de granulación en húmedo para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas;

a. disolver compuesto I e hidroclorotiazida con la mitad del glicolato sódico de almidón y la mitad de la crospovidona en un disolvente orgánico, formando una solución,

b. mientras se mezcla la solución, añadir celulosa microcristalina y combinarse en un granulador de alta cizalladura formando gránulos,

c. tamizar y secar los gránulos húmedos y moler los gránulos secos,

d. añadir dióxido de silicio coloidal y el resto de glicolato sódico de almidón y crospovidona y mezclarlos,

e. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

f. comprimir la mezcla combinada formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

26. Un proceso de granulación en húmedo para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas:

a. disolver compuesto I e hidroclorotiazida con celulosa microcristalina, la mitad del glicolato sódico de almidón y la mitad de la crospovidona en un disolvente orgánico, formando una solución en un granulador de lecho fluido,

b. tamizar y secar los gránulos húmedos y moler los gránulos secos,

c. añadir dióxido de silicio coloidal y el resto del glicolato sódico de almidón y crospovidona y mezclarlos,

d. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

e. comprimir la mezcla combinada formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

27. Un proceso de granulación en seco para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas:

a. mezclar compuesto I e hidroclorotiazida con la mitad de la celulosa microcristalina, la mitad del glicolato sódico de almidón, la mitad de la crospovidona y la mitad del dióxido de silicio coloidal,

b. comprimirlos con la ayuda de un compactador,

c. tamizar esta mezcla en polvo,

d. añadir el resto de celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, crospovidona y dióxido de silicio coloidal y mezclarlos,

e. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

f. comprimir la mezcla combinada formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

28. Un proceso de compresión directa para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas:

a. mezclar compuesto I e hidroclorotiazida con celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, crospovidona y dióxido de silicio coloidal durante 15 a 30 min.

b. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

c. comprimir la mezcla en polvo final formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

29. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, para prevenir o tratar hipertensión en 10 mamíferos, particularmente en seres humanos.