Formulación de cefdinir con tasa de disolución mejorada.

Formulación farmacéutica en forma de una cápsula, que comprende una sal o polimorfo de cefdinir farmacéuticamente aceptable,

que está granulada en húmedo y tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 1-10 μm, y carboximetilcelulosa cálcica, en la que la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 3 a 17.

Formulación de cefdinir con tasa de disolución mejorada Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones de cefdinir o una sal de cefdinir farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere más particularmente a formulaciones que permiten aumentar la tasa de disolución y la biodisponibilidad de cefdinir.

Antecedentes de la invención

Cefdinir, con el nombre químico ácido (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxi-iminoglioxilamido]-8-oxo-3-vinil5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carbónico, es una cefalosporina semisintética de amplio espectro. Su estructura química se ilustra con la fórmula I facilitada a continuación.

** (Ver fórmula) **

Fórmula I

Cefdinir se dio a conocer originariamente con la solicitud US 4.559.334.

La solicitud de patente EP 1 905 432 da a conocer una composición nanoparticulada estable, que comprende cefalosporina de un tamaño de diámetro de menos de 2000 nm y al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie de partículas, estando dicho estabilizador de superficie libre de entrecruzamientos intermoleculares.

La solicitud de patente WO2005060936 protege una formulación de suspensión oral que contiene cefdinir.

La patente EP 0 890 359 B1 protege una formulación de comprimido que contiene antibióticos de beta-lactama, que incluyen, entre otros, cefdinir. Según esta formulación, un comprimido contiene del 60 al 85% en peso de un antibiótico de beta-lactama, del 1 al 10% en peso de hidroxipropilcelulosa y/o polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.

La patente US2006233878 da a conocer una formulación de liberación controlada que comprende antibiótico de beta-lactama y uno o más carbómeros.

El documento US2006122165 A1 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de cefdinir y procedimientos para prepararlas.

Cefdinir es un sólido, con un color blanco o amarillo blanquecino. Prácticamente es insoluble en agua. Su reducida solubilidad y tasa de disolución reducen la biodisponibilidad de cefdinir.

Se requiere un determinado periodo de tiempo para conseguir la eficacia de las formulaciones actuales. Considerando este problema, resulta evidente que es necesaria una novedad en la técnica relevante de las formulaciones que comprenden cefdinir.

Objeto y breve descripción de la invención La presente invención proporciona una formulación de cefdinir que elimina todos los problemas mencionados anteriormente y proporciona ventajas adicionales con respecto a la técnica anterior relevante.

Por consiguiente, el objeto principal de la presente invención es obtener una formulación de cefdinir estable con biodisponibilidad mejorada.

Otro objeto de la presente invención es obtener una formulación mediante la cual se potencie la solubilidad y la tasa de disolución de cefdinir.

Se ha desarrollado una formulación farmacéutica que comprende cefdinir o una sal o polimorfo de cefdinir farmacéuticamente aceptable para realizar todos los objetos a los que se hizo referencia anteriormente y que se desprende de la siguiente descripción detallada.

Según una realización preferida de la presente invención, dicha novedad se realiza con una sal o polimorfo de cefdinir farmacéuticamente aceptable, que está granulada en húmedo y tiene un tamaño medio de partícula de 10 m como máximo, y carboximetilcelulosa cálcica. El tamaño de partícula de cefdinir es de entre 1 y 10 m.

Según una realización preferida de la presente invención, la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 3 a 17.

Según otra realización preferida de la presente invención, la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 4 a 15.

Según una realización adicional preferida de la presente invención, la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 5 a 12.

Una realización preferida según la presente invención comprende además estearato de polioxietileno como agente tensioactivo.

Una realización preferida según la presente invención comprende además dióxido de silicona coloidal como fluidificante.

Una realización preferida según la presente invención comprende además estearato de magnesio como lubricante.

Una realización adicional preferida según la presente invención proporciona un método para preparar una formulación farmacéutica, comprendiendo este método las etapas de

a. añadir carboximetilcelulosa cálcica y estearato de polioxietileno a cefdinir y mezclar la mezcla resultante,

b. formar una granulación en húmedo con alcohol y agua,

c. secar los gránulos,

d. añadir dióxido de silicona coloidal y mezclar la mezcla resultante,

e. tamizar los gránulos secados,

f. mezclar estearato de magnesio junto con los gránulos,

g. llenar cápsulas con los gránulos en el que la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 3 a 17. En una realización adicional preferida de la presente invención, dicha formulación farmacéutica contiene sólo los

siguientes componentes:

a. cefdinir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a del 50 al 90% en peso,

b. carboximetilcelulosa cálcica a del 5 al 20% en peso,

c. estearato de polioxietileno a del 0, 1 al 5% en peso,

d. dióxido de silicona a del 0, 5 al 5% en peso,

e. estearato de magnesio a del 0, 5 al 3% en peso en la que la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 3 a 17.

Descripción detallada de la invención Ejemplo

Contenido Cantidad (mg)

cefdinir 300

carboximetilcelulosa cálcica 44, 25

estearato de polioxilo 40 (finamente tamizado) 2

dióxido de silicona coloidal 1, 875

estearato de magnesio 1, 875

peso total 350

Se añaden carboximetilcelulosa cálcica y estearato de polioxietileno a cefdinir y se mezcla la mezcla resultante. Se forma la granulación en húmedo con alcohol etílico y agua, entonces se secan los gránulos. Después, se añade dióxido de silicona coloidal a los gránulos y se mezclan. Entonces, se tamizan los gránulos secados y se añade estearato de magnesio y se mezcla junto con los gránulos. Finalmente, se llenan cápsulas con los gránulos.

Con esta formulación desarrollada se obtienen los resultados deseados gracias a que se mantiene el tamaño medio de partícula de cefdinir en la misma a 10 m como máximo, se obtiene la formulación mediante granulación en húmedo y se mantiene la cantidad de carboximetilcelulosa cálcica en las proporciones especificadas.

A continuación en el presente documento se facilita la tasa de disolución de diferentes formulaciones que contienen cantidades variables de carboximetilcelulosa cálcica a pH 4, 5 y medio de HCl 0, 1 N.

Tiempo Formulación que contiene 44, 25 mg de carboximetilcelulosa cálcica Formulación que contiene 27, 20 mg de carboximetilcelulosa cálcica Formulación que contiene 44, 25 mg de carboximetilcelulosa cálcica Formulación que contiene 27, 20 mg de carboximetilcelulosa cálcica

(minuto) pH: 4, 5 pH: 4, 5 HCl 0, 1 N HCl 0, 1 N

0, 0 0, 0 0, 0 0, 0

68, 2 45, 8 77, 7 62, 6

84, 2 75, 6 85, 9 73, 5

88, 0 80, 3 88, 8 80, 3

90, 2 83, 1 91, 4 84, 6

90, 9 86, 1 93, 3 90, 4

93, 2 88, 0 96, 0 94, 9

El uso de 44, 25 a 60 mg de carboximetilcelulosa cálcica en la formulación da como resultado los mejores perfiles de disolución. Cuando se usan de 20 a 30 mg de carboximetilcelulosa cálcica en las formulaciones, se obtienen menores tasas de disolución, tal como se muestra en los resultados.

La diferencia en la tasa de disolución en el plazo de los primeros 15 minutos del estudio es extremadamente crítica con respecto a la Cmáx, que es uno de los criterios de biodisponibilidad.

Tabla 1

Lote 1 Lote 2

CEFDINIR DE 10 MICRÓMETROS (GRANULACIÓN EN HÚMEDO)

Cefdinir 300 mg

CMC Ca 44, 25 mg

Estearato de polioxilo 40 2 mg

Aerosil 200 1, 875 mg

Estearato de Mg 1, 875 mg

TOTAL 350 mg

CEFDINIR DE 70 MICRÓMETROS (COMPRESIÓN DE TABLOIDES)

Cefdinir 300 mg

CMC Ca 44, 25 mg

Estearato de polioxilo 40 2 mg

Aerosil 200 1, 875 mg

Estearato de Mg 1, 875 mg

TOTAL 350 mg

Tabla 2 Lote 1 Lote 2

CEFDINIR DE 10 MICRÓMETROS (GRANULACIÓN EN HÚMEDO)

Tiempo (minuto) Tasa de disolución

71%

86%

89%

91%

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1. Formulación farmacéutica en forma de una cápsula, que comprende una sal o polimorfo de cefdinir farmacéuticamente aceptable, que está granulada en húmedo y tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 1-10 m, y carboximetilcelulosa cálcica, en la que la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 3 a 17.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 4 a 15.

3. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la proporción en peso de cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está en el intervalo de 5 a 12.

4. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además estearato de polioxietileno, como agente tensioactivo.

5. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además dióxido de silicona coloidal, como fluidificante.

6. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende estearato de 15 magnesio, como lubricante.

7. Método para preparar una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de a. añadir carboximetilcelulosa cálcica y estearato de polioxietileno a cefdinir que tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 1-10 m, y mezclar la mezcla resultante, en la que la proporción en peso de 20 cefdinir con respecto a carboximetilcelulosa cálcica está prevista en el intervalo de 3 a 17,

b. formar una granulación en húmedo con alcohol y agua,

c. secar los gránulos,

d. añadir dióxido de silicona coloidal y mezclar la mezcla resultante,

e. tamizar los gránulos secados, 25 f. mezclar estearato de magnesio junto con los gránulos,

g. llenar cápsulas con los gránulos.

8. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que sólo comprende los siguientes componentes:

a. cefdinir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a del 50 al 90% en peso, 30 b. carboximetilcelulosa cálcica a del 5 al 20% en peso,

c. estearato de polioxietileno a del 0, 1 al 5% en peso,

d. dióxido de silicona a del 0, 5 al 5% en peso,

e. estearato de magnesio a del 0, 5 al 3% en peso.

9. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento para el tratamiento de bronquitis, faringitis, otitis media, neumonía, sinusitis, amigdalitis, vaginosis bacteriana y enfermedades infecciosas de los tejidos.