Formulaciones de comprimidos de prasugrel.

Una formulación farmacéutica sólida de comprimido, que comprende prasugrel,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pululano como un agente de relleno, caracterizada porque la relación en peso de prasugrel a pululano es de entre 0,25 y 10.

Formulaciones de comprimidos de prasugrel

Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones de prasugrel o una sal farmacéuticamente aceptable de prasugrel. La presente invención se refiere particularmente a formulaciones de comprimidos estables de prasugrel con niveles deseados de solubilidad y velocidad de disolución.

Antecedentes de la invención El clorhidrato de prasugrel es un miembro de la clase tienopiridina e inhibe la activación y la agregación de las plaquetas por medio de los receptores P2Y12 y ADP. Su designación química es clorhidrato de 2-acetoxi-5- (α-ciclopropilcarbonil-2fluorobencil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2-c]piridina, con la estructura química ilustrada a continuación en la Fórmula 1.

El clorhidrato de prasugrel es un sólido de color blanco. El clorhidrato de prasugrel es bastante soluble a un pH igual a 2, débilmente soluble a un pH de 3 a 4 y es sustancialmente insoluble a un pH de 6 a 7, 5.

El clorhidrato de prasugrel se comercializa bajo la marca comercial Effient® en dosis de 5 o 10 mg. Se administra inicialmente en una cantidad de dosificación de 60 mg, como una dosis de carga. Se usa en la prevención o el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.

Una búsqueda en la literatura de patentes revela varias patentes relacionadas con prasugrel.

La solicitud de patente EP1298132, por ejemplo, divulga una sal de clorhidrato de prasugrel, un procedimiento de obtención de esta sal y su uso para la trombosis y el embolismo.

La solicitud de patente EP1728794 divulga una sal de maleato de prasugrel, un procedimiento de obtención de esta sal y su uso para la trombosis y el embolismo.

El documento JP 2003246735 A divulga formulaciones de prasugrel que pueden estar en la forma de un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo o una formulación de jarabe, etc. El pululano se menciona como material de relleno.

El documento US 2009291138 A1 divulga preparaciones revestidas de película que comprenden prasugrel o HCl prasugrel y una capa de película aplicada sobre la formulación, en el que dicha capa de película tiene uno o más agentes base de revestimiento de película seleccionados de entre alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa de sodio y pululano. La formulación tiene una estabilidad mejorada.

El documento EP 2100607 A1 divulga una composición farmacéutica que comprende prasugrel y un polímero soluble en agua, seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa o polivinilpirrolidona que tiene una estabilidad mejorada. Preferentemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación sólida, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos, pastillas, tabletas masticables o pastillas. Entre los excipientes, el pululano se sugiere como un material de relleno o un agente de revestimiento.

El documento US 2009281136 A1 divulga formulaciones farmacéuticas estables que comprenden prasugrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un antioxidante; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. También se divulga el uso de materiales de envasado.

El documento WO 2008073759 A2 divulga la fabricación de comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas u otra forma sólida de prasugrel, que implica colocar los comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas u otra forma sólida de prasugrel en una botella impermeable al aire y/o la humedad, opcionalmente añadir un desecante y un eliminador de oxígeno, añadir nitrógeno líquido y sellar la botella impermeable al aire y/o la humedad bajo una presión positiva de nitrógeno líquido. Los ejemplos divulgan comprimidos de prasugrel revestidos de película con HPMC.

La solicitud de patente WO2006135605 divulga una formulación que contiene clorhidrato de prasugrel, envasada en un envase blíster impermeable al aire y a la humedad, inertizado con gas.

Los problemas relacionados con la estabilidad se producen en una pluralidad de agentes activos, incluyendo el prasugrel, bajo la influencia de las condiciones ambientales y físicas. El prasugrel es un agente activo que es altamente susceptible al aire y a la humedad. Cuando el prasugrel es expuesto al aire y a la humedad, se degrada estructuralmente y desarrolla cambios de comportamiento. Como resultado de este hecho, surgen dos problemas principales. El primer problema es que la estabilidad de los productos de prasugrel desarrollados no es del nivel deseado y se acorta la vida útil de los mismos. El segundo problema es que el prasugrel es reactivo frente a los excipientes empleados en el desarrollo de formulaciones que contienen prasugrel. Este hecho hace que se produzcan impurezas en la formulación y conduce a la incorporación de componentes no deseados en la formulación.

Debido a los inconvenientes indicados anteriormente, se requiere una novedad en la técnica de las formulaciones de clorhidrato de prasugrel usadas para la prevención y el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.

Objeto y breve descripción de la invención La presente invención proporciona una formulación de prasugrel, que elimina todos los problemas indicados anteriormente y que proporciona ventajas adicionales a la técnica pertinente.

Por consiguiente, el objeto principal de la presente invención es obtener una formulación de prasugrel, que sea estable y que tenga los niveles deseados de solubilidad y velocidad de disolución.

Otro objeto de la presente invención es desarrollar un revestimiento múltiple, que proporcione la estabilidad de la formulación que contiene prasugrel y que no afecte a la solubilidad y a las velocidades de disolución de la misma.

Un objeto adicional de la presente invención es obtener una formulación de prasugrel estable con alta biodisponibilidad.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una velocidad de disolución alta para dichas formulaciones estables de prasugrel con alta biodisponibilidad.

Un objeto adicional de la presente invención es evitar cualquier agregación de los ingredientes de la composición y proporcionar un nivel deseado de capacidad de flujo durante la producción, gracias a excipientes convenientes usados mientras se obtiene la formulación.

Una formulación de comprimido farmacéutico sólido ha sido desarrollada para llevar a cabo todos los objetos, a los que se ha hecho referencia anteriormente y los que surgirán a partir de la descripción detallada siguiente.

Según una realización preferente de la presente invención, dicha novedad comprende prasugrel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y pululano como un agente de relleno.

La relación en peso de prasugrel a pululano es de 0, 20 a 10, preferentemente de 0, 25 a 4.

Según una realización preferente de la presente invención, el prasugrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una forma granular.

Según otra realización preferente de la presente invención, dichos gránulos de prasugrel, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprenden además al menos una capa de revestimiento que contiene pululano.

Otra realización preferente según la presente invención comprende además al menos uno o una mezcla apropiada de aglutinantes, lubricantes y agentes de deslizamiento.

Según una realización preferente de la presente invención, dicho aglutinante es al menos uno o una mezcla de entre polivinilpirrolidona (povidona) , hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa y otros derivados de celulosa, y gelatina, siendo preferente la polivinilpirrolidona.

Según una realización preferente de la presente invención, dichos agentes de deslizamiento comprenden al menos uno o una mezcla de entre dióxido de silicio coloidal, talco, silicato de aluminio, silicato de magnesio, siendo preferente el dióxido de silicio coloidal.

Según una realización preferente de la presente invención, los disgregantes adecuados incluyen al menos uno o una mezcla de entre glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona, alginato de sodio, gomas, almidón, silicato de aluminio y magnesio, siendo preferente la croscarmelosa sódica.

Según una realización preferente de la presente invención, los lubricantes adecuados incluyen al menos uno o una mezcla de entre fumarato de estearilo de sodio, estearato de magnesio, polietilenglicol, ácido esteárico, estearatos metálicos, ácido bórico, benzoato y acetato de cloruro de sodio, lauril sulfato de sodio o magnesio, siendo preferente el estearato de magnesio.

Una realización preferente según la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica sólida de comprimido, que comprende prasugrel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pululano como un agente de relleno, caracterizada porque la relación en peso de prasugrel a pululano es de entre 0, 25 y 10.

2. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según la reivindicación 1, en la que el prasugrel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma granular.

3. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los gránulos de prasugrel, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprenden además al menos una capa de revestimiento que contiene pululano.

4. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos uno o una mezcla de entre aglutinantes, lubricantes y agentes de deslizamiento.

5. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho aglutinante se selecciona de entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona (povidona) , hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa y gelatina.

6. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichos agentes de deslizamiento se seleccionan de entre el grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, talco, silicato de aluminio y silicato de magnesio.

7. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disgregante adecuado se selecciona de entre el grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona, alginato de sodio, gomas, almidón, silicato de aluminio y magnesio.

8. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho lubricante se selecciona de entre el grupo que consiste en fumarato de estearilo de sodio, estearato de magnesio, polietilenglicol, ácido esteárico, estearatos metálicos, ácido bórico, lauril sulfato de sodio o de magnesio.

9. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos una capa de revestimiento.

10. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha capa de revestimiento comprende al menos uno o una mezcla de entre alcohol polivinílico, ácido metacrílico, hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa.

11. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichos comprimidos están en un blíster de tipo alu-alu.

12. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que consiste sólo en los ingredientes siguientes:

a. núcleo

i. prasugrel, o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo entre el 1 y el 20% en peso,

ii. pululano entre el 0, 2 y el 4% en peso,

iii. celulosa microcristalina entre el 5, 0 y el 90% en peso,

iv. polivinilpirrolidona entre el 0, 25 y el 5% en peso,

v. croscarmelosa sódica entre el 0, 2 y el 10% en peso,

vi. dióxido de silicio coloidal entre el 0, 1 y el 5% en peso,

vii. estearato de magnesio entre el 0, 1 y el 10% en peso;

b. revestimiento

i. alcohol polivinílico entre el 0, 5 y el 5% en peso, o ii. hidroxipropil metilcelulosa entre el 0, 5 y el 5% en peso, o una mezcla con una proporción adecuada del

mismo. 7

13. Formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la prevención o el tratamiento de trombosis, embolia y enfermedades cardiovasculares en mamíferos, pero particularmente en seres humanos 14. Un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica sólida de comprimido según cualquiera de las 5 reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de

a. revestir las partículas de agente activo con pululano en un sistema de lecho fluidizado,

b. mezclar las partículas de agente activo revestidas con pululano con un material de relleno, aglutinante, desintegrante y lubricantes-deslizantes,

c. comprimir la mezcla para dar comprimidos, y 10 d. revestir con una película los comprimidos.