Composiciones que se disgregan por vía oral.

Composición que se disgrega por vía oral que comprende ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-2,

5-dihidro-1,2,4- oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)metil)-1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto I) o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en la que la composición comprende manitol secado por pulverización.

Composiciones que se disgregan por vía oral Aspecto técnico La presente invención se refiere a una composición que se disgrega por vía oral que comprende un compuesto de fórmula I (compuesto I) o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Además, la invención se refiere a métodos para preparar las composiciones que se disgregan por vía oral que comprenden el compuesto I y a su uso para prevenir y/o tratar la hipertensión en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Antecedentes de la invención La hipertensión afecta a aproximadamente el 20% de la población adulta en países desarrollados. En la población adulta de 60 años de edad o mayor, este porcentaje aumenta hasta aproximadamente del 60% al 70% en general. La hipertensión también está asociada con un riesgo aumentado de otras complicaciones fisiológicas incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica e insuficiencia renal. Aunque se dispone de varios fármacos antihipertensores en diversas categorías farmacológicas, la eficacia y seguridad de tales fármacos puede varias de un paciente a otro; a este respecto todavía se desean nuevos tratamientos.

El azilsartán, que tiene como nombre químico ácido 2-etoxi-1- ( (2- (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4il) metil) -1H-bencimidazol-7-carboxílico (a continuación en el presente documento denominado "compuesto I") es un antagonista del receptor de angiotensina II y su estructura química se muestra en la fórmula I.

** (Ver fórmula) **

Fórmula I

Los antagonistas del receptor de angiotensina II se usan en el tratamiento de la hipertensión; pueden tener un papel particular en pacientes que desarrollan tos con inhibidores de la ACE. Algunos también se usan en nefropatía diabética y en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Actúan principalmente mediante el bloqueo selectivo de receptores de AT1 reduciendo así los efectos hipertensores de la angiotensina II. Antagonistas conocidos del receptor de angiotensina II de la técnica anterior son candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.

En técnica anterior, hay también varias patentes que dan a conocer composiciones que se disgregan por vía oral pero ninguna de ellas incluye el compuesto I o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

Ya se conocen diversas formulaciones y métodos para la preparación de formulaciones que se disgregan por vía oral. Sin embargo, las formulaciones que se disgregan por vía oral están convirtiéndose en un asunto cada vez más importante en el área de un mejor cumplimiento del paciente en comparación con las formas de dosificación sólidas convencionales para administración oral tales como cápsulas y comprimidos. En particular, los pacientes pediátricos y geriátricos frecuentemente tienen dificultad para tragar las formas de dosificación sólidas convencionales. Además, para muchos medicamentos, el acto de tragar el medicamento a menudo requiere fluidos que aumentan el volumen gástrico y la posibilidad de náuseas y vómitos. Esto se produce con más frecuencia en pacientes con hipertensión. Quizá la mayor ventaja de las formas de dosificación que se disgregan por vía oral es que la forma de dosificación sólida se disuelve o se disgrega rápidamente en la cavidad bucal, dando como resultado una disolución o suspensión sin necesidad de la administración de fluido. Por consiguiente, el paciente puede administrar la forma de

dosificación en cuando experimenta los síntomas. Por tanto, la forma de dosificación que se disgrega por vía oral es uno de los métodos ventajosos de administrar fármacos tales como los que comprenden antagonistas del receptor de angiotensina II a tales pacientes y proporcionar un mejor cumplimiento del paciente con las terapias farmacéuticas recomendadas.

Adicionalmente, la administración oral de los fármacos es difícil en pacientes que tienen vómitos, náuseas o diarrea concomitantes. La forma de dosificación que se disgrega por vía oral es uno de los métodos ventajosos para administrar los fármacos a tales pacientes. Mediante la administración de las formas de dosificación que se disgregan por vía oral, se produce una absorción más rápida del fármaco a través de la mucosa bucal y puede reducir el metabolismo de primer paso, lo que conduce a una mejor eficacia del fármaco. Esta forma de dosificación potencia los efectos clínicos de algunos fármacos conduciendo a un aumento en la biodisponibilidad y a una reducción en los efectos secundarios porque se evita el metabolismo hepático de primer paso.

El documento WO 99/25321, por ejemplo, da a conocer formas de dosificación orales sólidas de liberación inmediata o modificada que también tiene como objetivo proporcionar comprimidos de alta carga de fármaco. Este objeto se logra por medio de granulación en húmedo dando como resultado eprosartán anhidro que se establece que es útil en la preparación de comprimidos de alta carga de fármaco. En el contexto de la descripción, se citan posibles disgregantes tales como glicolato sódico de almidón, carmelosa de sodio y polivinilpirrolidona reticulada, aunque no se muestra a modo de ejemplo una formulación de liberación rápida. Los ejemplos incluyen además crospovidona. Entre los posibles diluyentes también se citaron lactosa, almidón, manitol, sorbitol, celulosa, sulfatos y fosfatos inorgánicos.

Además de estos problemas en la técnica anterior, algunas poblaciones de pacientes pediátricos, geriátricos y psiquiátricos muestran un comportamiento de "esconder en la mejilla" (es decir, mantener la forma de dosificación oral en la mejilla) para evitar tragar la medicación. Por consiguiente, serían deseables composiciones que se disgregan por vía oral para mejorar el cumplimiento del paciente, particularmente entre los pacientes ancianos, porque las composiciones que se disgregan por vía oral son más fáciles de tragar y evitan el comportamiento de "esconder en la mejilla".

Es difícil desarrollar composiciones que se disgregan por vía oral debido a varias razones diferentes. Una forma de dosificación que se disgrega por vía oral satisfactoria necesita cumplir varios requisitos. En primer lugar, tiene que disgregarse en la boca espontáneamente. El tiempo en el que la forma de dosificación debe disolverse o disgregarse en la cavidad bucal es necesariamente mucho más corto que en el estómago. Además, una liberación prematura en la boca también podría conducir a problemas debido al sabor a menudo desagradable del principio activo. Además, estas composiciones deben ser muy porosas y no deben ser muy duras. Estas composiciones porosas tienden a ser muy sensibles a la humedad. Como consecuencia, pueden tener algunos problemas de estabilidad.

Para cumplir todos estos requisitos, es necesario que la formulación para un fármaco específico se adapte en particular mediante una selección cuidadosa de los excipientes usados. Sin embargo, los excipientes seleccionados pueden conducir a formulaciones que no son biodisponibles para las formas de dosificación convencionales correspondientes. Por tanto, tienen que elegirse muy cuidadosamente.

Adicionalmente, han de tomarse precauciones en la preparación, el envasado, la manipulación y el almacenamiento de las formas de dosificación terminadas de composiciones que se disgregan por vía oral puesto que tienden a ser tanto higroscópicas como quebradizas.

Por tanto, surge una necesidad y la presente invención da a conocer formulaciones para composiciones que se disgregan por vía oral del compuesto I o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo que superan los problemas descritos anteriormente y que proporcionan además la propiedad ventajosa de permitir que el medicamento activo se disgregue o disuelva rápidamente en la cavidad bucal, que tengan una sensación en boca agradable y buena resistencia mecánica, suficiente para procesarse en máquinas de preparación de comprimidos a alta velocidad y enviarse en envases de bajo coste.

Descripción de la invención El principal objeto de la presente invención es proporcionar una composición que se disgrega por vía oral novedosa que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II específico tal como azilsartán que tiene como nombre químico ácido 2-etoxi-1- ( (2- (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-il) metil) -1H-bencimidazol-7-carboxílico (a continuación en el presente documento denominado "compuesto I") o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más excipientes... [Seguir leyendo]

1. Composición que se disgrega por vía oral que comprende ácido 2-etoxi-1- ( (2- (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4ºxadiazol-3-il) -bifenil-4-il) metil) -1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto I) o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en la que la composición comprende manitol secado por pulverización.

2. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 1, en la que la composición se disgrega en la cavidad bucal en menos de 90 segundos, preferiblemente en menos de 60 segundos.

3. Composición que se disgrega por vía oral según las reivindicaciones 1 y 2, en la que el compuesto I o sales

y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo está presente en una cantidad del 0, 10 al 80, 0% en 10 peso de la composición total, preferiblemente es del 1, 0 al 60, 0% en peso de la composición total.

4. Composición que se disgrega por vía oral según las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto I está en forma de un éster de medoxomilo.

5. Composición que se disgrega por vía oral según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto I está en forma de un éster de medoxomilo y sal de potasio.

6. Composición que se disgrega por vía oral según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que comprende superdisgregantes, diluyentes adicionales, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes.

7. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 6, en la que los superdisgregantes se seleccionan del grupo que comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, glicolato sódico de almidón y mezclas de los mismos.

8. Composición que se disgrega por vía oral según las reivindicaciones 6 y 7, en la que la razón en peso de compuesto I con respecto a superdisgregantes está en el intervalo de entre 1:10 y 10:1 (p/p) .

9. Composición que se disgrega por vía oral según las reivindicaciones 6 y 7, en la que el superdisgregante es 25 preferiblemente crospovidona.

10. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 9, en la que la cantidad de crospovidona está presente en una cantidad del 0, 10 al 30, 0% en peso de la composición total, preferiblemente es del 3, 0 al 15, 0% en peso de la composición total.

11. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 6, en la que la composición comprende

además un diluyente que se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, manitol, lactosa, almidón, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio y mezclas de los mismos; preferiblemente el diluyente es celulosa microcristalina.

12. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 1, en la que la cantidad de manitol secado por pulverización está en una cantidad del 1, 0 al 60, 0% en peso de la composición total, preferiblemente es 35 del 10, 0 al 40, 0% en peso de la composición total.

13. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 11, en la que la cantidad de celulosa microcristalina está en una cantidad del 1, 0 al 30, 0% en peso de la composición total, preferiblemente es del 10, 0 al 15, 0% en peso de la composición total.

14. Composición que se disgrega por vía oral según las reivindicaciones 12 y 13, en la que la razón en peso de 40 manitol secado por pulverización con respecto a celulosa microcristalina está en el intervalo de entre 1:10 y 10:1 (p/p) .

15. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 6, en la que los aglutinantes se seleccionan del grupo que comprende polivinilpirrolidona, polietilenglicol, poli (alcohol vinílico) , derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, poli (alcohol 45 vinílico) , carragenano, goma guar, goma xantana y mezclas de los mismos; preferiblemente polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa.

16. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 6, en la que los lubricantes se seleccionan del grupo que comprende estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico y mezclas de los mismos; preferiblemente estearato de magnesio y 50 laurilsulfato de sodio.

17. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 16, en la que la razón en peso de 8

estearato de magnesio con respecto a laurilsulfato de sodio es de entre 10:1 y 7:1.

18. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 6, en la que los deslizantes se seleccionan del grupo que comprende dióxido de silicio coloidal, talco, silicato de aluminio y mezclas de los mismos; preferiblemente dióxido de silicio coloidal.

19. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 6, en la que los edulcorantes se seleccionan del grupo que comprende aspartamo, sacarosa, sacarina, azúcares tales como glucosa, lactosa, fructosa y alcoholes de azúcar tales como manitol, sorbitol, xilitol, eritritol y mezclas de los mismos; preferiblemente aspartamo, sacarosa y/o sacarina.

20. Composición que se disgrega por vía oral según la reivindicación 6, en la que los agentes aromatizantes se seleccionan del grupo que comprende mentol, menta piperita, canela, chocolate, vainillina y esencias de frutas tales como cereza, naranja, fresa, uva y mezclas de los mismos; preferiblemente mentol y/o esencias de frutas.

21. Composición que se disgrega por vía oral según cualquier reivindicación anterior, que comprende;

(a) del 0, 10 al 80, 0% en peso de compuesto I o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, 15 (b) del 0, 10 al 30, 0% en peso de crospovidona,

(c) del 1, 0 al 60, 0% en peso de manitol secado por pulverización,

(d) del 1, 0 al 30, 0% en peso de celulosa microcristalina,

(e) del 1, 0 al 20, 0% en peso de polivinilpirrolidona,

(f) del 0, 01 al 5, 0% en peso de dióxido de silicio coloidal, 20 (g) del 0, 10 al 10, 0% en peso de estearato de magnesio y laurilsulfato de sodio,

(h) del 0, 01 al 5, 0% en peso de sacarina sódica,

(i) del 0, 01 al 5, 0% en peso de mentol y/o esencias de frutas.

22. Procedimiento para preparar composiciones que se disgregan por vía oral según cualquier reivindicación anterior, que comprende;

(a) mezclar el compuesto I, o sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo con manitol secado por pulverización y otros excipientes, tales como superdisgregantes, diluyentes adicionales y aglutinantes;

(b) combinar la mezcla con un deslizante y lubricante;

(c) añadir opcionalmente otros excipientes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, 30 agentes colorantes;

(d) comprimir la mezcla combinada para formar comprimidos.

23. Composición que se disgrega por vía oral según cualquier reivindicación anterior, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la hipertensión en mamíferos, particularmente en seres humanos.