Formulaciones farmacéuticas que comprenden un derivado de piridina sustituido.

Una formulación farmacéutica para administración intramuscular que comprende un compuesto seleccionado delgrupo que consiste en

éster bencílico de ácido (2,

4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbámico;

éster 2-cloro-bencílico de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbámico;

2-(4-cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;

(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico;

N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-tiofen-2-il-acetamida;

3-ciclohexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;

éster isobutílico de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbámico;

3-(3-cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;

N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-fenil)-acetamida; y

N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-p-tolil-propionamida; o una de sus sales farmacéuticamenteaceptables.

Formulaciones farmacéuticas que comprenden un derivado de piridina sustituido Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para administración intramuscular. Las formulaciones son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades que son sensibles a la apertura de los canales iónicos de potasio de la familia KCNQ, una de cuyas enfermedades es la epilepsia.

Antecedentes de la invención Los canales iónicos son proteínas celulares que regulan el flujo de iones, incluyendo potasio, calcio, cloruro y sodio dentro y fuera de las células. Dichos canales están presentes en todas las células animales y humanas y afectan a una variedad de procesos incluyendo la transmisión neuronal, la contracción muscular, y la secreción celular.

Los seres humanos tienen más de 70 genes que codifican subtipos de canales de potasio (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) con una gran diversidad con respecto tanto a la estructura como a la función. Los canales neuronales de potasio, que se encuentran en el cerebro, son responsables principalmente de mantener un potencial negativo de la membrana en reposo, así como de controlar la repolarización de la membrana después de un potencial de acción.

Un subconjunto de genes de los canales de potasio es la familia KCNQ. Se ha demostrado que en enfermedades que incluyen arritmias cardíacas, sordera y epilepsia, subyacen mutaciones en cuatro de los cinco genes KCNQ (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) .

Se cree que el gen KCNQ4 codifica el correlato molecular de un canal de potasio que se encuentra en las células ciliadas externas de la cóclea y en las células ciliadas Tipo I del aparato vestibular, en las cuales, las mutaciones pueden llevar a una forma de sordera hereditaria.

El gen KCNQ1 (KvLQT1) está co-ensamblado con el producto del gen KCNE1 (proteína del canal K (+) mínimo) en el corazón para formar una corriente de K (+) tipo rectificadora tardía cardíaca. Las mutaciones en este canal pueden causar una forma de síndrome de QT largo tipo 1 (LQT1) hereditario, así como pueden estar asociadas con una forma de sordera (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19) .

Los genes KCNQ2 y KCNQ3 se descubrieron en 1988 y parece que se mutan en una forma hereditaria de epilepsia conocida como convulsiones neonatales familiares benignas (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393398) . Las proteínas codificadas por las proteínas KCNQ2 y KCNQ3 están localizadas en las neuronas piramidales de la corteza y del hipocampo humanos, regiones del cerebro asociadas con la generación y la propagación de convulsiones (Cooper et al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919) .

Las KCNQ2 y KCNQ3 son dos subunidades de canales de potasio que forman las "corrientes M" cuando se expresan in vitro. La corriente M es una corriente de potasio no inactivante que se encuentra en muchos tipos de células neuronales. En cada tipo de célula, es dominante para controlar la excitabilidad de la membrana por ser la única corriente sostenida en el intervalo de iniciación de un potencial de acción (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504) . La modulación de la corriente M tiene efectos espectaculares sobre la excitabilidad neuronal, por ejemplo la activación de la corriente reducirá la excitabilidad neuronal. Los abridores de estos canales KCNQ, o los activadores de la corriente M, reducirán la actividad neuronal excesiva y se pueden utilizar por tanto en el tratamiento de convulsiones y otras enfermedades y trastornos caracterizados por una actividad neuronal excesiva, tal como la hiperexcitabilidad neuronal incluyendo trastornos convulsivos, epilepsia y dolor neuropático.

La retigabina (D-23129; éster etílico de ácido N- (2-amino-4- (4-fluorobencilamino) -fenil) carbámico) y sus análogos están descritos en el documento EP554543. La retigabina es un compuesto anti-convulsivo con un amplio espectro y potentes propiedades anticonvulsivantes, tanto in vitro como in vivo. Es activa después de administración oral e intraperitoneal en ratas y ratones en una diversidad de ensayos anticonvulsivantes que incluyen: convulsiones inducidas eléctricamente, convulsiones inducidas químicamente por pentilentetrazol, picrotoxina y N-metil-Daspartato (NMDA) y en un modelo genético animal, el ratón DBA/2 (Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211223) . En adición, la retigabina es activa en el modelo de activación de la amígdala de convulsiones parciales complejas, indicando además que este compuesto tiene potencial para la terapia anti-convulsiva. En ensayos clínicos, la retigabina ha demostrado recientemente eficacia en la reducción de la incidencia de convulsiones en pacientes epilépticos (Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71) .

Se ha demostrado que la retigabina activa una corriente de K (+) en las células neuronales y la farmacología de esta corriente inducida presenta concordancia con la farmacología publicada del canal M, que ha sido correlacionado recientemente con el canal de K (+) heteromultímero KCNQ2/3. Esto da a entender que la activación de los canales

KCNQ2/3 puede ser responsable de parte de la actividad anticonvulsivante de este agente (Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) – y que otros agentes que trabajan por el mismo mecanismo pueden tener usos similares.

Se ha publicado también que los canales KCNQ 2 y 3 son regulados por incremento en modelos de dolor neuropático (Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7) , y se ha planteado la hipótesis de que los moduladores de canales de potasio son activos tanto en el dolor neuropático como en la epilepsia (Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898) .

Se ha demostrado también que la retigabina es beneficiosa en los modelos animales de dolor neuropático (Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116) , y por lo tanto se ha sugerido que los abridores de canales KCNQ serán de utilidad para tratar trastornos de dolor incluyendo el dolor neuropático.

La localización del mRNA del canal KCNQ se sitúa en el cerebro y otras áreas del sistema nervioso central asociadas con el dolor (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8) .

En adición a un papel en el dolor neuropático, la expresión del mRNA de KCNQ 2-5 en los ganglios trigeminales y en los ganglios de la raíz dorsal y en el núcleo caudal trigeminal implica que los abridores de estos canales pueden afectar también al proceso sensorial del dolor de migraña (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8) .

Recientes publicaciones demuestran que el mRNA de KCNQ 3 y 5, en adición al de KCNQ2, se expresa en los astrocitos y en las células gliales. Por tanto los canales KCNQ 2, 3 y 5 pueden ayudar a modular la actividad sináptica en el sistema nervioso central y contribuir a los efectos neuroprotectores de los abridores del canal KCNQ (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9) . La retigabina y otros moduladores de KCNQ pueden por lo tanto presentar protección frente a los aspectos neurodegenerativos de la epilepsia, ya que se ha demostrado que la retigabina evita la neurodegeneración límbica y la expresión de marcadores de la apoptosis después del estado epiléptico inducido por ácido kaínico en la rata (Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95) . Esto puede tener relevancia para prevenir el progreso de la epilepsia en los pacientes, esto es, ser anti-epileptógenos. Se ha demostrado también que la retigabina retrasa el progreso de la activación del hipocampo en la rata, otro modelo de desarrollo de epilepsia (Tober et al. European Journal of Pharmacology 1996, 303, 163-169) .

Se ha sugerido por lo tanto que estas propiedades de la retigabina y de otros moduladores de KCNQ pueden evitar el daño neuronal inducido por la activación neuronal excesiva, y dichos compuestos se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y ser modificadores de la enfermedad (o antiepileptógenos) en pacientes con epilepsia.

Dado que los compuestos anticonvulsivantes tales como benzodiazepinas y clormetiazol se utilizan clínicamente en el tratamiento del síndrome de abstinencia de etanol y que otros compuestos anticonvulsivantes p.ej. gabapentina, son muy eficaces en modelos animales de este síndrome (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375) , se espera por lo tanto que otros compuestos anticonvulsivantes tales como los abridores de KCNQ sean eficaces en este trastorno.

Los mRNA de las subunidades KCNQ 2 y 3 se encuentran en las regiones del cerebro asociadas con comportamientos de ansiedad y emocionales tales como el... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica para administración intramuscular que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en éster bencílico de ácido (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -carbámico; éster 2-cloro-bencílico de ácido (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -carbámico; 2- (4-cloro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-tiofen-2-il-acetamida; 3-ciclohexil-N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida; éster isobutílico de ácido (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -carbámico; 3- (3-cloro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida;

N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3, 5-dimetil-fenil) -acetamida; y N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3-p-tolil-propionamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una formulación farmacéutica para administración intramuscular que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2- (3-cloro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; 2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-tiofen-3-il-acetamida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-p-tolil-acetamida; 2- (3-bromo-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-fenil-acetamida;

(2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 3, 5, 5-trimetil-hexanoico; y (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido octanoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una formulación farmacéutica para administración intramuscular que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-naftalen-2-il-acetamida; (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido heptanoico; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3, 4-dimetil-fenil) -acetamida; 2- (ciclohex-1-enil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acetamida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (4-metoxi-fenil) -acetamida;

N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -propionamida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-m-tolil-acetamida; y

N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (4-fluoro-fenil) -acetamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Una formulación farmacéutica para administración intramuscular que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 5 N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3, 3-dimetil-butiramida; N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3-fluoro-fenil) -acetamida; 2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; 2- (3, 4-difluoro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; y

(2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 4-metil-pentanoico; o una de sus sales 10 farmacéuticamente aceptables 5. Una formulación farmacéutica para administración intramuscular que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 5-metil-hexanoico; 2-ciclopentil-N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; 15 3-ciclopentil-N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida; (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido hexanoico; N- (4-cloro-2-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-ciclopentilacetamida; N- (2-cloro-4-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-ciclopentilacetamida; N- (2-cloro-4-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3, 3-dimetilbutiramida;

N- (4-cloro-2-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3, 3-dimetilbutiramida; y N- (4-cloro-2-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.