Formulaciones de liberación sostenida de topiramato.

Una formulación de liberación sostenida de topiramato para administración oral a un sujeto mamífero que comprende topiramato como ingrediente activo,

que se libera de la formulación siguiendo un perfil de liberación predeterminado, comprendiendo dicha formulación un componente de liberación prolongada (XR).

Formulaciones de liberación sostenida de topiramato.

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/859.502, presentada el 17 de noviembre de 2006.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El topiramato es un monosacárido sustituido con sulfamato que, con el nombre comercial TOPAMAX® (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ, Estados Unidos) , ha sido aprobado para su uso como agente antiepiléptico, como terapia adyuvante para pacientes con crisis convulsivas de inicio parcial o crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas primarias, y para la prevención de migrañas. Véase, en general, el documento Physician's Desk Reference, 60ª ed:, 2538-2447 (2006) ; véase también la Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006.

Para el tratamiento de epilepsia, la dosis recomendada de Topamax® es de 400 mg/día en una o múltiples dosis (Physician's Desk Reference, 60ª ed., 2538-2447 (2006) ) . Para adultos con epilepsia, el tratamiento se inicia con una dosis de 25-50 mg/día, estando la dosis valorada en incrementos de 25-50 mg a intervalos semanales a la dosis recomendada o eficaz.

El Topamax® es una formulación de liberación inmediata. Los efectos adversos asociados con la administración de Topamax® incluyen, aunque sin limitarse a, somnolencia, mareo, ataxia, trastornos del habla y problemas relacionados con el habla, retardo psicomotor, visión anormal, dificultad con la memoria, parestesia, diplopía, cálculos renales (piedras en el riñón) , insuficiencia hepática, pancreatitis, acidosis tubular renal, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario (Physician's Desk Reference, 60ª ed., 2538-2447 (2006) ) .

Por lo tanto, aunque el topiramato tiene una semi-vida relativamente larga de 21 horas in vivo, no ha sido prescrito (o formulado) como una única dosis diaria, en parte debido a efectos secundarios graves que a menudo son el resultado de niveles máximos en plasma del fármaco cuando se toma en dosis altas. En su lugar, el Topamax® se toma habitualmente en múltiples dosis “divididas”, normalmente dos veces al día (“BID”) . Sin embargo, la administración del medicamento de esta manera es engorrosa y los pacientes pueden olvidar tomar su medicación de manera puntual. Lo que es más, cada administración de una dosis está asociada con un máximo de las concentraciones en plasma del fármaco, y la fluctuación asociada con los máximos y valles de niveles en plasma sanguíneo del fármaco son indeseables. Por lo tanto, existe una necesidad de una formulación de topiramato, que reduzca o elimine los efectos secundarios asociados con niveles en plasma del fármaco que alcanzan un máximo y fluctúan y, preferentemente, pueda administrarse en un régimen de una vez al día.

El documento WO 2006/009403 A1 describe una preparación de topiramato de liberación sostenida que usa gránulos dobles. El documento WO 2006/119153A2 describe un sistema de liberación pulsátil, programada.

También se necesitan nuevas formas altamente solubles y biodisponibles de topiramato para aumentar la seguridad y eficacia del fármaco.

La presente invención aborda éstas y otras necesidades proporcionando una formulación modificada de topiramato caracterizada por una liberación sostenida, no pulsátil, de un ingrediente activo. Esta invención proporciona adicionalmente una forma de dosificación de una vez al día, eficaz de topiramato o sales del mismo, que no solamente permite un régimen de única dosis diaria eficaz para mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente sino que también reduce algunos de los efectos secundarios de topiramato en comparación con las actuales o mayores dosis diarias de formulaciones de topiramato de liberación inmediata.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de topiramato para el tratamiento o la prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero, caracterizada por una velocidad de liberación de topiramato sostenida según un perfil de liberación predeterminado.

Es otro objeto más de la presente invención proporcionar una formulación de topiramato en la que el topiramato es liberado a una velocidad que da como resultado una reducción de la frecuencia o gravedad de al menos un efecto secundario asociado con el tratamiento con topiramato.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de topiramato que pueda ser administrada por vía oral una vez al día.

El objeto de la presente invención se resuelve proporcionando una formulación de liberación sostenida de topiramato para administración oral a un sujeto mamífero, que comprende topiramato como ingrediente activo, en la que el ingrediente activo es liberado de la formulación a una velocidad sostenida según un perfil de liberación predeterminado, y en la que la formulación de liberación sostenida comprende un componente de liberación prolongada (XR) y un componente de liberación inmediata (IR) de acuerdo con la reivindicación 1.

De acuerdo con la invención, el componente de liberación prolongada está contenido en al menos una población de perlas recubiertas con un recubrimiento que controla la liberación. El recubrimiento mencionado anteriormente es específico para cada población de perlas y determina su velocidad de liberación. Por lo tanto, cada población de perlas dada incluida en la formulación se caracteriza por su propia velocidad de liberación específica.

De acuerdo con la invención, la formulación de topiramato de liberación sostenida comprende un componente de liberación inmediata además de un componente de liberación prolongada.

En una realización preferida de la invención, el componente de liberación inmediata es una composición de liberación inmediata potenciada (EIR) .

La formulación de la presente invención puede incorporarse en cualquier forma de dosificación oral tal como la representada por, aunque sin limitarse a, un comprimido, una píldora, una cápsula, un trocisco, un sobrecito y gránulos rociados.

Es otro objeto más de la presente invención describir un método de preparación de una formulación de liberación sostenida de topiramato de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un componente de liberación prolongada, y un componente de liberación inmediata, en la que el topiramato es liberado de la formulación a la velocidad sostenida según el perfil de liberación predeterminado, comprendiendo el método las etapas de:

1. determinar el perfil de liberación deseado;

2. determinar cantidades específicas del componente de liberación prolongada y el componente de liberación inmediata necesarias para producir el perfil de liberación predeterminado; y

3. incorporar las cantidades especificadas de los componentes en la formulación.

El método de preparación incluye adicionalmente un proceso para proporcionar un componente XR contenido en al menos una población de perlas, en el que cada población de perlas se caracteriza por su propia velocidad de liberación. Este proceso comprende las etapas de

1. formar al menos una población de perlas que contienen topiramato;

2. recubrir cada población de perlas con su propia solución de recubrimiento;

3. curar el recubrimiento durante un periodo de tiempo para producir un recubrimiento que controla la liberación específico para cada población de perlas, y

4. incorporar las perlas en la formulación.

El método puede incluir opcionalmente un proceso para la preparación de un componente IR, que opcionalmente es una composición de liberación inmediata potenciada (EIR) . La composición de liberación inmediata potenciada incluye al menos un agente seleccionado entre un grupo que comprende agentes complejantes y agentes potenciadores. Sin ninguna limitación, los agentes potenciadores útiles en la presente invención pueden seleccionarse entre agentes solubilizantes, agentes potenciadores de la disolución, agentes potenciadores de la absorción, agentes potenciadores de la penetración, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos o combinaciones de los mismos.

Es otro objeto más de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de topiramato para su uso en un método de tratamiento o prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero administrando por vía oral al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de topiramato de liberación sostenida... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de liberación sostenida de topiramato para administración oral a un sujeto mamífero que comprende topiramato como ingrediente activo que es liberado desde la formulación según un perfil de liberación predeterminado, en la que dicha formulación comprende un componente de liberación prolongada y un componente de liberación inmediata, en la que el componente de liberación prolongada está contenido en al menos una población de perlas y libera topiramato de manera continua y cada población de perlas está recubierta con su propio recubrimiento de control de la liberación y caracterizada por su propia velocidad de liberación.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho componente XR libera topiramato in vivo de manera continua, y el 80% del ingrediente activo es liberado in vitro en un periodo de tiempo seleccionado entre no más de 24 horas, no más de 16 horas, no más de 12 horas, no más de 8 horas y no más de 4 horas.

3. La formulación de la reivindicación 1, en la que el componente de liberación inmediata es una composición de liberación inmediata potenciada (EIR) que comprende un agente complejante, un agente potenciador, o ambos.

4. La formulación de la reivindicación 3, en la que dicha composición EIR muestra un perfil de liberación in vitro de modo que el 80% del ingrediente activo se disuelve en no más de 30 minutos.

5. La formulación de la reivindicación 4, en la que dicha composición EIR muestra un perfil de liberación in vitro seleccionado entre un grupo constituido por: a) una disolución de al menos el 50% del compuesto activo en no más de 10 minutos; b) una disolución de al menos el 70% del compuesto activo en no más de 10 minutos; c) una disolución de al menos el 25% del compuesto activo en no más de 5 minutos; d) una disolución de al menos el 40% del compuesto activo en no más de 5 minutos; y e) una disolución de al menos el 55% del compuesto activo en no más de 5 minutos.

6. La formulación de la reivindicación 3, en la que el agente complejante es una ciclodextrina seleccionada entre un grupo constituido por hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, alfa-ciclodextrina y derivados de las mismas.

7. La formulación de la reivindicación 3, en la que dicho agente potenciador se selecciona entre un grupo que comprende agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolución, agentes potenciadores de la absorción, agentes potenciadores de la penetración, agentes tensioactivos, estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos y combinaciones de los mismos.

8. La formulación de la reivindicación 7, en la que dicho agente potenciador se selecciona entre un grupo constituido por Vitamina E TPGS, ácido glutámico, glicina, sorbitol, manosa, amilasa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, palmitoestearato de PEG-32 glicerilo, lauril sulfato sódico, monooleato de polioxietilensorbitán, alcohol bencílico, monolaurato de sorbitán, Poloxamer 407, PEG3350, PVP K25, ácido oleico, monooleato de glicerilo, benzoato sódico, alcohol cetílico, estearato de sacarosa, crospovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, celulosa microcristalina, bicarbonato sódico, citrato cálcico, docusato sódico, mentol y combinaciones de los mismos.

9. La formulación de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que al menos una parte del ingrediente activo está en forma de partículas micronizadas.

10. La formulación de la reivindicación 9, en la que dichas partículas tienen un tamaño promedio de aproximadamente 2 !m a aproximadamente 100 !m.

11. La formulación de la reivindicación 1, en la que una cantidad específica de cada componente se determina de acuerdo con el propósito de administración y el perfil de liberación predeterminado, y la cantidad total de topiramato en la formulación es de 0, 5 a 3000 mg.

12. La formulación de la reivindicación 1, en la que dichas perlas comprenden un vehículo inerte, topiramato, un potenciador opcional, y un recubrimiento que controla la liberación que comprende un material de recubrimiento y opcionalmente un formador de poros y otros excipientes.

13. La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho vehículo inerte se selecciona entre un grupo constituido por esferas de celulosa, dióxido de silicio, almidón y esferas de azúcar.

14. La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho potenciador se selecciona entre un grupo constituido por potenciadores de la solubilidad, potenciadores de la disolución, potenciadores de la permeabilidad, estabilizantes, agentes complejantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteína resistentes a múltiples fármacos y combinaciones de los mismos.

15. La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho material de recubrimiento se selecciona entre un grupo constituido por etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato-acetato de celulosa, alcohol polivinílico, poliacrilatos, polimetacrilatos y copolímeros de los mismos; y/o dicho formador de poros se selecciona entre un grupo constituido por glucosa, fructosa, manitol, manosa, galactosa, sorbitol, pululano, dextrano, polímeros hidrófilos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, Carbowaxes, Carbopol, dioles, polioles, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles o polímeros de bloque de los mismos, poliglicoles, poli (a-w) alquilendioles; compuestos inorgánicos seleccionados entre un grupo constituido por sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo, y combinaciones de las mismas.

16. La formulación de la reivindicación 1, en la que una cantidad específica de cada población de perlas se determina de acuerdo con el perfil de liberación predeterminado.

17. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho perfil de liberación predeterminado comprende una liberación sostenida de liberación después de una liberación inmediata inicial.

18. La formulación de la reivindicación 1 adecuada para administración oral una vez al día.

19. La formulación de la reivindicación 1, en la que al menos una población de perlas está constituida por perlas de topiramato de liberación prolongada que comprende adicionalmente un componente de liberación inmediata que recubre al recubrimiento de control de la liberación.

20. La formulación de la reivindicación 12, en la que dicho potenciador está contenido en una capa diferente del recubrimiento de control de la liberación.

21. La formulación de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un agente potenciador, en la que dicho agente potenciador se incorpora en la formulación en forma de un polvo o de una población de perlas que opcionalmente se caracterizan por una velocidad de liberación controlada, y en la que dicho agente potenciador está separado del ingrediente activo.

22. Una formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1 que comprende 3 poblaciones de perlas que contienen topiramato de liberación prolongada designadas como XR1, XR2 y XR3, y una población de perlas de liberación inmediata (IR) , en la que las cantidades proporcionales de cada población en una formulación se seleccionan de acuerdo con la siguiente Tabla:

Forma-n 3 Forma-n 4 Forma-n 5

%XR1 0 10 10

%XR2 86 84 80

%XR3 0 0 0

%IR 14 6 10

y en la que XR1, XR2, XR3 son tales que la siguiente condición es cierta para disolución in vitro: para XR1, 1, 5 h lt;=T80%lt;=4 h

para XR2, 5 h lt;= T80% lt;=8 h para XR3, 8 h lt; T80% lt;=10 h

23. La formulación de la reivindicación 22, en la que la población de perlas de liberación inmediata está compuesta por EIR, de modo que la siguiente condición es cierta: para disolución in vitro, T80%lt;=30 min.

24. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método para el tratamiento

o la prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero, que comprende administración por vía oral a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de liberación sostenida de topiramato, en la que el topiramato es liberado de la formulación según el perfil de liberación predeterminado, y en la que dicha formulación comprende un componente de liberación prolongada y un componente de liberación inmediata.

25. La formulación para el uso de la reivindicación 24, en la que dicha formulación tiene un nivel reducido de efectos secundarios sobre el SNC no deseables en comparación con la misma cantidad de topiramato administrada como una formulación de liberación inmediata BID.

26. La formulación para el uso de la reivindicación 24, en la que dicha afección se selecciona entre un grupo constituido por epilepsia, migraña, temblor esencial, síndrome de piernas inquietas, cefaleas en racimos, neuralgia, dolor neuropático, síndrome de Tourette, espasmos infantiles, isquemia por hipoxia perinatal y daños relacionados, glaucoma, trastornos oculares, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, retinopatía diabética, tolerancia a glucosa oral alterada, lesiones cutáneas diabéticas, neuropatía diabética, niveles de glucosa en sangre elevados, síndrome X, tensión arterial elevada, lípidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresión, psicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, TDAH, trastornos de control de impulsos, trastorno de la personalidad límite, adicción, autismo, asma, trastornos autoinmunes, trastornos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda, ELA, apnea del sueño y trastornos del sueño.

27. Una forma de dosificación oral que comprende una formulación de liberación sostenida de topiramato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26

28. La forma de dosificación de la reivindicación 27, que es una cápsula, un comprimido, una píldora, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsita o gránulos rociados.

29. La forma de dosificación oral de la reivindicación 28, en la que dicho comprimido es un comprimido multiestratificado que comprende al menos una capa que contiene dicho componente de liberación prolongada, y al menos una capa que comprende dicho componente de liberación inmediata.

30. La formulación de la reivindicación 1, que comprende, además, un ingrediente farmacéuticamente activo adicional en combinación con topiramato.