Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/055980.
Solicitante: SUPERNUS PHARMACEUTICALS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1550 EAST GUDE DRIVE ROCKVILLE, MD 20850 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BREDER,CHRISTOPHER,D.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5375 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P25/24 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antidepresivos.
PDF original: ES-2459322_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Metodo de tratamiento de trastorno de deficit de atención con hiperactividad (TDAH) .
ANTECEDENTES
La viloxazina (Emovit®, Vivalane, Vivarin®, Vicilane) es un derivado de morfolina antidepresivo biciclico que inhibe la recaptaciOn de norepinefrina. El clorhidrato de viloxazina ha sido aprobado en Italia, Belgica, Inglaterra, Wanda, Alemania, Portugal, Espana, la antigua Yugoslavia, Francia, Eslovaquia, para el tratamiento de trastorno depresivo mayor.
Sesabe que la viloxazina inhibe los transportadores de la recaptacion noradrenergica (155 nM) y tiene una actividad muy debil en inhibidor de la recaptaciOn de serotonina (17, 3 p.m) . (Tatsumi et al [1997] Eur J Pharmacol 340 (2-3) : 249-58) . El documento WO 2007/026219 A2 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un antagonista de 5-HT1B en combinaciOn con un inhibidor de la recaptacien de noradrenalina o inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
La presente invencion se basa en el inesperado descubrimiento de que viloxazina puede ser eficaz en el tratamiento de TDAH en seres humanos con efectos secundarios significativos nominales, si hubiera algunos.
RESUMEN DE LA INVENCION
La invencion se refiere al uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulaciOn constituida solamente por viloxazina en la fabricacion de una preparación farmaceutica para el tratamiento de TDAH y trastornos relacionados en un sujeto humano. En las reivindicaciones 2 a 4 se especifican realizaciones preferidas.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra una curve de competencia obtenida con el compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.
La figura 2 muestra el efecto agonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.
La figura 3 muestra el efecto antagonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.
La figura 4 muestra una curve de competencia obtenida con el compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.
La figura 5 muestra el efecto agonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.
La figura 6 muestra el efecto antagonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
A no ser que se especifique lo contrario, "un" o "uno" significa "uno o mas".
La invencion se refiere al uso de acuerdo con la reivindicacion 1 para el tratamiento de TDAH y trastornos relacionados con TDAH. Los trastornos relacionados con TDAH incluyen, aunque sin limitarse a, trastornos del estado de animo o afectivos tales como ansiedad, depresion o trastorno bipolar; o trastornos en los que TDAH
puede ser un sindrome comOrbido, tales como trastorno obsesivo compulsivo, sindrome de Tourette o trastorno por estres postraumatico.
El agente farmaceutico que se usara de acuerdo con la invenciOn se identifica mediante un proceso que comprende las etapas de: (1) seleccionar uno o una combinacion de agentes activos con actividad conocida que inhiben transportadores de la recaptacion de serotonina o noradrenergica; (2) realizar un ensayo de cribado de receptores
enel agente o agentes seleccionados para identificar actividad en al menos un receptor o sitio de union nicotinico, dopaminergico, serotonergico o gabaergico donde se sabe que la actividad este asociada con TDAH; (3) determinar Si dicha actividad es agonista o antagonista; (4) seleccionar entre los agentes activos cribados al menos uno que se dirija a la mayoria de los diferentes tipos de receptores asociados a TDAH; y (5) optimizar la dosificacion total del
agente o agentes activos seleccionados.
De acuerdo con la invencion, el agente farmaceutico es viloxazina. El inventor de la presente invenciOn descubrio inesperadamente que, edemas de la actividad noradrenergica, la viloxazina muestra actividad antagonista especifica en los receptores 5HT7 (serotonina 7) y 5HT1B. Tambien se descubri6 que viloxazina muestra actividad antagonista
de a4/p2 y/o a7. Esta actividad receptora de viloxazina desconocida hasta la fecha se evaluo de la siguiente manera:
I. Actividad de viloxazina sobre los receptores 5HT
Se uso un ensayo de competencia heterOlogo para determinar la afinidad relativa de viloxazina por los receptores 5 5HT. En resumen, receptores 5-HT1B o 5-HT7 recombinantes se expresaron en una linea celular de CHO. Los receptores se saturaron a continuación con un ligando especifico del receptor tritiado a concentraciones que se sabe que son saturantes. Seguidamente, se ariadio viloxazina 10 I.N1 a las celulas en presencia de ligando inespecifico y se incub6. De esta manera, a la viloxazina se le permiti6 "competir" con el ligando especifico del receptor, de modo que un mayor desplazamiento (es decir, % de inhibicion) es indicativo de mayor fuerza de union de viloxazina en un
receptor dado. "Union especifica" se refiere en este caso a la diferencia de la union del ligando a los receptores en presencia o ausencia de un exceso de viloxazina. Las condiciones y resultados de los ensayos se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Condiciones del ensayo de desplazamiento en receptores de serotonina selectos para viloxazina
Metodo de
Receptor Ligando Conc. inespecifico Incubacion %de Inhib. detección
8. 0H-DPAT Recuento por
5. HT1A (h) [3H]8-0H-DPAT 0, 3nM 60min/22°C 66
(10uM) centel leo
[1251 ]CYP (+ serotonina Recuento por
5. HT1B 30 11M (-0, 1nM 120min/37°C 78 (10 uM) centel leo
) propranolol)
serotonina Recuento por
5. HT1D [3H]serotonina 1 nM 60 min/22°C 18
(10uM) centel leo
ketanserina Recuento por
5. HT2A (h) [3H]ketanserina 0, 5nM 60 min/22°C -17* (1 pM) centel leo
RS-102221 por
5. HT2C (h) [3H]mesulergina 1nM 60min/37°C 56 (10uM) centel leo
MDL 72222 Recuento por
5. HT3 (h) [3H]BRL43694 0, 5nM 120min/22°C 18
(10uM) centel leo
serotonina Recuento por
5. HT4e (h) [3H]GR 1 1 3808 0, 3 nM 60 min/37°C 16 (100uM) centelleo
serotonina Recuento por
5. HT5A (h) [3H]LSD 1 nM 60 min/37°C 15 (1 00 iiM) centel leo
serotonina Recuento por
5. HT6 (h) [3H]LSD 2 nM 120 min/37°C 6
(100AM) centel leo
serotonina Recuento por
5. HT7 (h) [3H]LSD 4Nm 120min/22°C 70
(10uM) centelleo
*Unnumeronegativo refleja inhticiondespreciable, esdecir, unacondicionen laque launiondel ligandode ensayoradiactivoeramayorenpresenciadeviloxazina.Estorefleja lavariabil idad en launiondel ligandode control radiactivoofacilitacionporel ligandodeensayo
Laafinidad de viloxazina por receptores 5-HT7 5-HT1B se caracterizaba, ademas, determinando la CI50 (es decir, la concentracion de viloxazina que puede inhibir el 50% de la unión especifica de control) . Para este experimento, se selecciono un intervalo de concentracion de viloxazina para el ensayo de bloqueo del ligando. La CI50 se determin6 usando analisis de regresion no lineal de las curvas de competencia usando un ajuste de curva de ecuación de Hill (Y = D + [ (A -D) / ( 1 + (C/C50) nH) ], donde Y = unión especifica, D = unión especifica minima, A = union especifica
maxima, C = concentracion del compuesto, C50 = CI50, y nH = factor de pendiente) . Las constantes de inhibicion Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng Prusoff. Ki se define como la concentración del ligando competidor (viloxazina) que se unia a la mitad de los sitios de union en equilibrio en ausencia de radioligando u otros competidores. Los resultados del ensayo de afinidad se resumen en las Tablas 2 y 3, y en la figura 1.
Tabla 2.
Receptor
5. HT1A (h)
5. HT1B
5. HT2C (h)
5. HT7 (h)
Concentracion (M)
3, 0E-08 1 , 0E-07 3, 0E-07 1 , 0E-06 3, 0E-06 1 , 0E-05 3, 0E-05 1 , 0E-04 3, 0E-08 1 , 0E-07 3, 0E-07 1 , 0E-06 3, 0E-06 1 , 0E-05 3, 0E-05 1 , 0E-04 3, 0E-08 1 , 0E-07 3, 0E-07 1 , 0E-06 3, 0E-06 1 , 0E-05 3, 0E-05 1 , 0E-04 3, 0E-08 1 , 0E-07 3, 0E-07 1 , 0E-06 3, 0E-06 1 , 0E-05 3, 0E-05 1 , 0E-04
% de union especifica de control 10
2° Media 97, 8 99, 8 98, 8 93, 8 96, 9 95, 4
104, 7 11 0, 3 107, 5 104, 8 109, 1 107, 0 76, 5 71 , 4 73, 9 32, 5 41 , 3 36, 9 21 , 9 19, 6 20, 7 5, 3 5, 8 5, 5
102, 0 99, 9 101 , 0 97, 6 92, 4 95, 0 92, 4 82, 7 87, 6 77, 7 79, 0 78, 4 61 , 5 52, 6 57, 1 36, 6 27, 1 31 , 9 13, 7 4, 5 9, 1 -10, 4 -12, 4 -11 , 4 97, 9 125, 8 11 1 , 9 11 6, 6 111 , 5 11 4, 0 92, 9 102, 7 97, 8 108, 2 104, 2 106, 2 90, 6 91 , 9 91 , 3 61 , 6 63, 1 62, 3 33, 1 36, 6 34, 8 8, 4 14, 3 11 , 4 90, 6 92, 7 91 , 7 102, 9 94, 2 98, 5 80,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion constituida solamente por viloxazina en la fabricacion de una preparación farmaceutica para el tratamiento de TDAH en un sujeto humano.
2. El uso de la reivindicacion 1, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz es de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 mg al dia.
3. Eluso de la reivindicaciOn 1, en el que el sujeto humano es un nifio humano.
4. El uso de la reivindicacion 2, que proporciona un perfil de reacciones adversas mejorado.
CURVA DE COMPETENCIA OBTENIDA CON VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO
CI50 = 3, 2E-06M nH = 0, 8
100
• vr•li • •• .wvai 11•■■ 11119 • • • "WO" If• • 111•1/4
- 8 -7 -6 -5 -4 -3
Log [V1LOXAZINN (M)
Figura 1
EFECTO AGONISTA DEL COMPUESTO VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO
CE5Ono calculable
100
75
50
25
0 • •
- 25 -8 -7 -6 -5 -4 Log [VILOXAZTNA] (M)
Figura 2
EFECTO ANTAGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO
CI50 > 3, 0E-05 M
- 7 -6 -5 -4 Log [V1LOXAZINA] (M)
Figura 3
CURVA DE COMPETENCIA OBTENIDA CON VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT1B
CI50 = 3, 8E-06 M nH = 1, 0
100
•
- 7 -6 -5 -4 -3 Log [VILOXAZINA} (M)
Figura 4
EFECTO AGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT1B
CE50 no calculable
100
75
50
25 0 • • • • -25 -I• •• "1 •-8 -7 -6 -5 Log [VILOXAZINA] (M) • I -4
Figura 5
EFECTO ANTAGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5HT1B
CI50 = 1, 8E-05 M
I VIVI II II I SIMI 1II 11-111111 • 1••1111
- 7 -6 -5 -4 Log WILOXAZINA] (M)
Figura 6
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