Formulaciones mejoradas de lamotrigina.

Una formulación farmacéutica de lamotrigina que comprende lamotrigina o sales de la misma mezcladas con una composición igualadora de la liberación que comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y un polímero potenciador de la liberación,

mostrando dicha formulación una tasa de liberación significativamente similar y un factor de similitud de al menos 50 por todo el tracto GI.

Formulaciones mejoradas de lamotrigina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El documento WO 03/104192A2 se refiere a una formulación de liberación controlada de lamotrigina. El documento WO 2004/012741 A1 se refiere a una formulación de liberación sostenida que comprende lamotrigina.

La lamotrigina, que tiene el nombre químico 3, 5-diamino-6- (2, 3-diclorofenil) -as-triazina, es un fármaco antiepiléptico de la clase de la feniltriazina. El fármaco se usa típicamente tanto en monoterapia como en tratamiento adyuvante con otros agentes antiepilépticos para ataques parciales y ataques tónico-clónicos generalizados primarios y secundarios en pacientes tanto adultos como pediátricos (es decir, niños ≥ 2 años de edad) . La lamotrigina está también indicada para ataques asociados con el síndrome de Lennox-Gastaut y como tratamiento de mantenimiento de Trastorno Bipolar I para retardar el tiempo de aparición de episodios de cambios de estado de ánimo (por ejemplo depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes tratados para episodios de cambios de estado de ánimo agudos con terapia convencional.

La lamotrigina está disponible actualmente como un comprimido de liberación inmediata (“IR”) así como un comprimido masticable, dispersable con diversas concentraciones de GlaxoSmithKline con el nombre comercial Lamictal™. En esta forma, la lamotrigina se absorbe rápidamente después de la administración oral con metabolismo de primer paso despreciable (la biodisponibilidad absoluta es del 98%) . La lamotrigina se metaboliza principalmente mediante conjugación con ácido glucurónico, siendo el principal metabolito de lamotrigina un conjugado de 2-Nglucurónido inactivo. Las formulaciones IR de lamotrigina, sin embargo, causan efectos secundarios asociados con un rápido aumento de la concentración en sangre del fármaco y/o el nivel de exposición.

Las dosis de lamotrigina de liberación “modificada” (es decir, dosis diferentes de IR, tales como liberación prolongada) podrían aliviar al menos algunos de los efectos secundarios asociados con las dosificaciones de liberación inmediata. Dado que la lamotrigina muestra una disminución de la solubilidad al aumentar el pH, el desarrollo de formas de dosificación de liberación “modificada” del fármaco ha sido problemático. Cuando la tasa de liberación de un fármaco varía significativamente con el pH, el rendimiento de una forma de dosificación del fármaco in vivo está influido por las condiciones del tracto gastrointestinal y el tiempo de residencia de la forma de dosificación en los diferentes segmentos del tracto gastrointestinal. Para mejorar la liberación de fármacos tales como lamotrigina, lo más convencional ha sido usar agentes acidificantes, tales como ácido cítrico, en la formulación. Sin embargo, esta estrategia no consigue mejorar la liberación de lamotrigina en medios tampón con un pH mayor de o igual a 6, 8.

Por lo tanto, existe una necesidad de una formulación de lamotrigina que muestre una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto GI, independientemente del pH del entorno. Ventajosamente, la formulación es una formulación de liberación prolongada de lamotrigina; en particular, una formulación de liberación prolongada de lamotrigina adecuada para administración una vez al día.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención aborda algunas de las necesidades mencionadas anteriormente, en parte, proporcionando una formulación farmacéutica que comprende lamotrigina o sales de la misma mezcladas con una composición igualadora de la liberación de acuerdo con la reivindicación 1. La composición comprende una combinación de un polímero potenciador de la liberación y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable.

En otra realización de la invención, la formulación de lamotrigina es una formulación de liberación prolongada. La liberación prolongada de lamotrigina puede conseguirse incorporando un polímero controlador de la liberación en la formulación. La formulación resultante muestra una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto GI independientemente del pH del entorno. Las formulaciones de liberación prolongada de lamotrigina pueden ser adecuadas para administración una vez al día, y asumir diversas formas de dosificación, incluyendo comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos oblongos, trociscos, sobrecitos, obleas, bolsitas y rociadores.

Adicionalmente, la invención se refiere al uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de un trastorno neurológico en un sujeto mamífero de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra el perfil de solubilidad dependiente del pH para lamotrigina.

La figura 2 muestra la solubilidad de lamotrigina en presencia de excipientes seleccionados.

La figura 3 muestra los perfiles de disolución de microesferas IR de lamotrigina de control (Formulación B) en medios de disolución ácido (pH 1, 1) y tampón fosfato (pH 6, 8) .

La figura 4 muestra los perfiles de disolución de microesferas IR de lamotrigina (Formulación A) que contienen ácido cítrico pero no Eudragit L100-55.

La figura 5 muestra los perfiles de disolución de comprimidos de liberación prolongada de lamotrigina (Formulación C) de acuerdo con una realización de la invención (que contienen polímero entérico y ácido orgánico) en medios de disolución ácido (pH 1, 1) , tampón fosfato (pH 6, 8) , y con cambio de medio donde la disolución se llevó a cabo en un medio ácido (pH 1, 1) durante las 2 primeras horas seguido por un cambio a tampón fosfato (pH 6, 8) a partir de 2-20 horas.

La figura 6 muestra los perfiles de liberación en medio tampón fosfato de tres prototipos de liberación prolongada de lamotrigina ejemplares (CR-F, CR-M y CR-S) .

La figura 7 muestra los perfiles PK humanos de tres prototipos ejemplares (Lamotrigina CR-F, CR-M, y CR-S) cuyos perfiles de disolución se muestran en la figura 6.

La figura 8 muestra perfiles PK en situación de equilibrio in silico para los tres prototipos ejemplares (Lamotrigina CR-F, CR-M y CR-S) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La solubilidad de lamotrigina es dependiente del pH. La figura 1 muestra que la lamotrigina es aproximadamente 20 veces más soluble a pH 1, 2 que a pH 7, 4 y la figura 2 muestra el efecto de excipientes sobre la solubilidad del fármaco. Tomadas conjuntamente, estas dos figuras sugieren que la tasa de liberación de lamotrigina a partir de una formulación farmacéutica estará determinada por o será dependiente del pH. Por lo tanto, el “rendimiento” (es decir, la tasa de liberación) de una formulación de lamotrigina in vivo variará probablemente con la ubicación de la formulación a lo largo de segmentos del tracto GI―que tienen un pH variable—y el tiempo de residencia de la formulación es esos segmentos. La variabilidad de la liberación y el rendimiento se minimiza mediante las formulaciones de la presente invención.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, “tasa de liberación” o “tasa para la liberación” de un fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberada a partir de una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberados por hora (mg/h) o un porcentaje de una dosis total de fármaco liberado por hora. Las tasas para la liberación de fármaco para formas de dosificación se miden típicamente como una tasa de liberación de fármaco in vitro, es decir, una cantidad de fármaco liberado a partir de la forma de dosificación por unidad de tiempo medida en condiciones apropiadas y en un fluido adecuado.

Los inventores de la presente invención descubrieron inesperadamente que mezclar lamotrigina con una composición “igualadora de la liberación”, que comprende una combinación de un polímero potenciador de la liberación y un ácido orgánico, da como resultado una formulación de lamotrigina que muestra (en comparación con una formulación IR de dosis equivalente) solubilidad mejorada, disolución mejorada y una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto gastrointestinal (“GI”) , independientemente del pH del entorno. Una composición “igualadora de la liberación” tal como se define en el presente documento es una composición que proporciona una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto “GI”. Para los fines de esta invención, la expresión “tasa de liberación... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica de lamotrigina que comprende lamotrigina o sales de la misma mezcladas con una composición igualadora de la liberación que comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y un polímero potenciador de la liberación, mostrando dicha formulación una tasa de liberación significativamente similar con un factor de similitud de al menos 50 por todo el tracto GI, en la que el polímero potenciador de la liberación es un polímero entérico, que es soluble a pH ≥ 4, 5.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho polímero entérico se selecciona entre el grupo constituido por, acetato de celulosa succinato, metilcelulosa ftalato, etilhidroxicelulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, polivinilbutirato acetato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico, copolímero de acrilato de metilo-ácido metacrílico y copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo.

3. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho polímero entérico es Eudragit L100-55.

4. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho ácido orgánico se selecciona entre el grupo constituido por ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido succínico y ácido maleico.

5. La formulación de la reivindicación 4, en la que dicho ácido orgánico es ácido cítrico o ácido fumárico.

6. La formulación de la reivindicación 1, que es una formulación de liberación prolongada.

7. La formulación de la reivindicación 6, en la que dicha formulación posibilita una concentración máxima en plasma en situación de equilibrio (Cmax) en el intervalo de CmInIR al 110% de CmaxIR, donde CminIR y CmaxIR son las concentraciones mínima y máxima en plasma producidas respectivamente por la misma cantidad de lamotrigina administrada en forma de formulación BID de liberación inmediata.

8. La formulación de la reivindicación 6, en la que dicha formulación posibilita un AUC en situación de equilibrio relativa en el intervalo del 80% al 125% de un AUCIR donde AUCIR es un área bajo la curva producida por la misma cantidad de lamotrigina administrada en forma de formulación BID de liberación inmediata.

9. La formulación de la reivindicación 6, que comprende además un recubrimiento de un polímero controlador de la liberación seleccionado entre un grupo constituido por etilcelulosa, Eudragit RL, Eudragit RS, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa HPMC, hidroxietilcelulosa (HEC) , metilcelulosa (MC) y copolímero de PVA-PEG.

10. La formulación de la reivindicación 6, en la que dicha composición igualadora de la liberación comprende además un polímero controlador de la liberación seleccionado entre un grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , metilcelulosa (MC) , celulosa en polvo, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, sal de calcio de carboximetilcelulosa y etilcelulosa; alginatos, goma guar, goma xantana; derivados de ácido poliacrílico reticulados; carragenano; polivinilpirrolidona y sus derivados; óxidos de polietileno; y alcohol polivinílico.

11. La formulación de la reivindicación 10, en la que dicho polímero controlador de la liberación es óxido de polietileno.

12. La formulación de la reivindicación 1, que comprende de 5 a 500 mg de lamotrigina o sales de la misma.

13. La formulación de la reivindicación 1, que comprende del 5 al 20% en peso de ácido orgánico.

14. La formulación de la reivindicación 1, que comprende del 5-50% en peso de polímero potenciador de la liberación.

15. La formulación de la reivindicación 10, que comprende hasta el 50% en peso de polímero controlador de la liberación.

16. La formulación de la reivindicación 6, adecuada para administración una vez al día.

17. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la composición igualadora de la liberación comprende el ácido orgánico y el polímero potenciador de la liberación y está mezclada con lamotrigina para formar una matriz.

18. La formulación de la reivindicación 17, en la que el polímero controlador de la liberación se mezcla en la matriz y tiene una doble función de controlar una tasa de liberación e igualar el perfil de liberación sinérgicamente con el ácido orgánico y el polímero potenciador de la liberación.

19. La formulación de la reivindicación 17, en la que dicho polímero controlador de la liberación forma un recubrimiento sobre la matriz.

20. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, proporcionada como una forma de dosificación seleccionada entre un grupo constituido por un comprimido, una píldora, una cápsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsita y rociadores.

21. Uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la 5 fabricación de una preparación farmacéutica para tratar un trastorno neurológico.

22. El uso de la reivindicación 21, en la que dicho trastorno neurológico se selecciona entre un grupo constituido por epilepsia, síndrome de Lennox-Gastaut y un trastorno bipolar.

23. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que es una formulación de liberación prolongada de lamotrigina que muestra una tasa de liberación significativamente similar con un factor de

similitud de al menos 50 por todo el tracto GI independientemente del pH del entorno, comprendiendo dicha formulación una cantidad terapéuticamente eficaz de lamotrigina o sales de la misma, ácido fumárico, Eudragit L10055 y óxido de polietileno, mezclados conjuntamente y formando una matriz.