Preparaciones farmacéuticas con menor potencial de abuso.

Una forma farmacéutica que tiene potencial de abuso reducido que comprende:

(a) una primera población de gránulos, microesferas o minicomprimidos que comprenden un psicofármaco seleccionado entre el grupo constituido por opioides; depresores del sistema nervioso central y estimulantes del sistema nervioso central, y (b) una segunda población de gránulos, microesferas o minicomprimidos sin fármaco que comprenden (i) un núcleo que comprende al menos una sustancia disuasoria y (ii) un recubrimiento que rodea al núcleo,

en la que la sustancia disuasoria comprende al menos un adsorbente o una sustancia que se une iónicamente a dicho fármaco en un entorno acuoso que se selecciona entre el grupo constituido por agentes tensioactivos aniónicos, polímeros de ácido acrílico, sulfonatos de estireno-divinilbenceno, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica y carragenano, en la que dicha sustancia disuasoria no interactúa con el fármaco cuando se administra apropiadamente

Preparaciones farmacéuticas con menor potencial de abuso.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a formas farmacéuticas de formulaciones de psicofármacos de venta con receta que tienen un potencial de abuso reducido y a métodos de reducción del potencial de abuso de formas farmacéuticas de psicofármacos de venta con receta.

Antecedentes de la invención

Los psicofármacos de venta con receta pueden ayudar a los pacientes a tratar dolor crónico o grave, restaurar el equilibrio emocional o comportamental, controlar trastornos del sueño o combatir la obesidad. Cuando se abusa de dichos medicamentos de venta con receta, sin embargo, las consecuencias, que incluyen adicción, pueden ser peligrosas, incluso letales. Los riesgos asociados con el abuso de tres clases de fármacos de venta con receta que habitualmente causan adicción, es decir, opioides; depresores del sistema nervioso central (SNC), incluyendo sedantes y tranquilizantes; y estimulantes, están bien documentados.

Los opioides incluyen morfina, codeína y fármacos relacionados tales como oxicodona (Percodan y OxyContin), hidrocodona (Vicodin) y meperidina (Demerol) y son recetados habitualmente para aliviar el dolor. Tomados tal como son recetados, los opioides pueden usarse para tratar el dolor eficazmente sin efectos secundarios inapropiados. El uso crónico de opioides puede causar tolerancia, lo que significa que los usuarios deben tomar dosis más elevadas para conseguir los mismos efectos. El uso a largo plazo también puede causar dependencia física y adicción. Puede producirse abstinencia cuando un individuo interrumpe el uso de los fármacos. Los síntomas de abstinencia pueden incluir inquietud, dolor muscular y óseo, insomnio, diarrea, vómitos, escalofríos con carne de gallina, y movimientos involuntarios de las piernas. Es más probable que los individuos que son adictos a los opioides tomen una sobredosis de los fármacos, lo que podría ser mortal.

Entre los depresores del SNC recetados más habitualmente están los barbitúricos, tales como mefobarbital (Mebaral) y pentobarbital sódico (Nembutal), que son recetados para tratar ansiedad, tensión y trastornos del sueño; y benzodiazepinas, tales como diazepam (Valium) y alprazolam (Xanax), que típicamente son recetados para tratar ansiedad, reacciones de estrés agudo y ataques de pánico. Otras benzodiazepinas, tales como triazolam (Halcion) y estazolam (ProSom), son recetadas para el tratamiento a corto plazo de trastornos del sueño. Aunque las diversas clases de depresores del SNC funcionan de forma diferente, todos producen un efecto adormecedor o calmante beneficioso en individuos que padecen trastornos del sueño o ansiedad. Sin embargo, si se usan estos fármacos durante un largo periodo de tiempo, el organismo desarrollará tolerancia, y se necesitarán dosis mayores para conseguir el efecto inicial. Además, el uso continuado puede causar dependencia física y, cuando el uso se reduce o se interrumpe, abstinencia. Tanto los barbitúricos como las benzodiazepinas tienen potencial de abuso y deben usarse solamente tal como fueron recetados. Como con los opioides, una sobredosis de estos fármacos puede ser mortal.

Los estimulantes incrementan la frecuencia cardiaca, la presión arterial y el metabolismo, proporcionan sensaciones de euforia y energía, e incrementan la concentración mental. Los estimulantes tales como metilfenidato (Ritalin) y dextroanfetamina (Adderall y Dexedrina) son recetados para el tratamiento de narcolepsia, trastorno por déficit de atención/hiperactividad y depresión que no ha respondido a otros tratamientos. También pueden ser usados para el tratamiento a corto plazo de obesidad. Los individuos pueden volverse adictos a la sensación de bienestar y al incremento de energía que pueden generar los estimulantes. Tomar dosis elevadas de estimulantes repetidamente durante un corto periodo, sin embargo, puede causar sensaciones de hostilidad o paranoia. Adicionalmente, tomar dosis elevadas de estimulantes puede provocar temperaturas corporales peligrosamente altas y latidos irregulares del corazón.

El potencial de abuso de estas tres clases de fármacos es una preocupación fundamental. Esto es especialmente cierto para opioides y estimulantes y, por lo tanto, son clasificados por la Agencia Federal Antidrogas (DEA) como fármacos de Categoría II (sustancias que tienen un elevado potencial de abuso con grave propensión a causar dependencia física o psíquica, pero tienen cierto uso médico aprobado).

Diversas formas farmacéuticas de psicofármacos para uso médico están disponibles o son posibles. Estas incluyen cápsulas, comprimidos, parches transdérmicos y suspensiones líquidas. Por ejemplo, el metilfenidato (Ritalin) está disponible en formas farmacéuticas orales, de comprimido y comprimido de liberación prolongada. La dextroanfetamina (Adderall) está disponible en formas farmacéuticas de comprimido de liberación inmediata y cápsula de liberación prolongada. Metilfenidato, anfetamina, fentanilo, 3-metilfentanilo, morfina, etorfina, etc., pueden incorporarse en parches transdérmicos. Un parche de fentanilo (Duragesic) ya está en el mercado y un parche de metilfenidato (Methypatch) está siendo revisado por la FDA. También son posibles suspensiones líquidas de fármacos en formas de liberación inmediata y liberación sostenida. Puede formularse un sistema de liberación sostenida usando partículas en complejos de intercambio iónico con el fármaco con un recubrimiento adicional de etilcelulosa. La tecnología de intercambio iónico hace posible una liberación controlada de líquido fiable para muchos

fármacos iónicos, que incluyen anfetamina, metilfenidato, hidrocodona, codeina, morfina, y similares.

Estas diversas formas farmacéuticas proporcionan valiosos beneficios médicos cuando se toman o administran apropiadamente, pero también tienen un elevado potencial de abuso. Por ejemplo, se abusa de las formas farmacéuticas de liberación sostenida machacándolas o masticándolas y a continuación tragándolas o esnifándolas o mezclándolas o disolviéndolas en agua o similares y a continuación inyectándolas. Los parches transdérmicos pueden masticarse para proporcionar un inicio de acción rápido mediante absorción bucal, sublingual u oral de las sustancias controladas. Además, un residuo del fármaco significativo después de la administración normal de los parches es bastante habitual. Dicho residuo puede extraerse y concentrarse para abuso. También se pueden concentrar y abusar de forma similar de las suspensiones líquidas.

En vista de estos problemas, se desean nuevas y mejoradas formas farmacéuticas de psicofármacos que tengan un menor potencial de abuso. Varias estrategias para reducir el potencial de abuso de las formas farmacéuticas de fármacos pueden encontrarse en patentes de Estados Unidos. Éstas incluyen, por ejemplo, la incorporación de un antagonista opioideo en una forma farmacéutica (Patentes de Estados Unidos N° 441672, 4457933, 5162341, 5236714, 6277384 y 6228863), el uso del inhibidor de la enzima del citocromo P45 2D6 (Patente de Estados Unidos N° 6124282), y la incorporación de un material soluble/geificable en agua en una forma farmacéutica (Patente de Estados Unidos N° 47494).

El documento WO 3/13538 desvela una forma farmacéutica que comprende una primera composición que contiene un agente activo tal como un opioide y una segunda composición que comprende un agente con efecto adverso recubierto de tal manera que el agente con efecto adverso no sea liberado en el tracto Gl.

El documento WO 24/4693 se refiere a una composición farmacéutica que comprende un psicofármaco y una composición disuasoria del abuso que retarda la liberación del fármaco, y que está recubierta de modo que no es liberado al tracto Gl.

El documento WO 24/26262 desvela una composición farmacéutica resistente al abuso que comprende un compuesto activo tal como un opiáceo y una matriz inviolable que comprende uno o más polímeros reticulados que son capaces de unirse al opiáceo de modo que el opiáceo no sea liberado inmediatamente desde el polímero.

El documento US 23/68392 describe una forma farmacéutica oral que comprende un opioide y un irritante para provocar una sensación de irritación durante el uso indebido de la forma farmacéutica.

El documento EP 2 494 961 desvela una formulación que comprende un psicofármaco y un agente maloliente y/o un colorante indicador

Sin embargo, estas estrategias siguen estando lejos de lo ideal en términos de la eficacia de disuadir a alguien de abusar del medicamento esnifando o fumando o por administración oral inapropiada.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica que tiene potencial de abuso reducido que comprende: (a) una primera población de gránulos, microesferas o minicomprimidos que comprenden un psicofármaco seleccionado entre el grupo constituido por opioides; depresores del sistema nervioso central y estimulantes del sistema nervioso central, y (b) una segunda población de gránulos, microesferas o minicomprimidos sin fármaco que comprenden (i) un núcleo que comprende al menos una sustancia disuasoria y (¡i) un recubrimiento que rodea al núcleo,

en la que la sustancia disuasoria comprende al menos un adsorbente o una sustancia que se une iónicamente a dicho fármaco en un entorno acuoso que se selecciona entre el grupo constituido por agentes tensioactivos aniónicos, polímeros de ácido acrílico, sulfonatos de estireno-divinilbenceno, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica y carragenano, en la que dicha sustancia disuasoria no interactúa con el fármaco cuando se administra apropiadamente

2. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho gránulo, microesfera o

minicomprimido sin fármaco está recubierto con un recubrimiento protector o recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptable.

3. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho recubrimiento protector se selecciona entre el grupo constituido por hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) y copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.

4. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho recubrimiento entérico se selecciona entre el grupo constituido por acetoftalato de celulosa, acetotrimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, y ácido metacrflico/ésteres metílicos de ácido metacrílico copolimerizados.

5. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho gránulo, microesfera o

minicomprimido está recubierto con un recubrimiento seleccionado entre el grupo constituido por acetato de celulosa, acetobutirato de celulosa, acetopropionato de celulosa, etilcelulosa, poli(acrilato de etilo), poli(metacrilato de metilo) y poli(cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato), en la que dicho recubrimiento no se disuelve en el tracto gastrointestinal.

6. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho adsorbente se selecciona entre el grupo constituido por carbón activado, silicato de magnesio y aluminio, y alúmina.

7. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los agentes tensioactivos aniónicos se seleccionan entre lauril sulfato sódico y dioctil sulfosuccinato sódico.

8. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que un recubrimiento soluble en medio ácido

se aplica al minicomprimido, gránulo o microesfera, al que se le aplica otro recubrimiento de un recubrimiento

soluble en medio alcalino.

9. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el psicofármaco contiene un grupo amino cargado positivamente.