Formulaciones de liberación inmediata potenciadas de topiramato.

Una formulación de liberación inmediata potenciada de topiramato para administración a un sujeto mamiferoque comprende topiramato y al menos un agente seleccionado entre un grupo constituido por agentes complejantes,

agentes potenciadores y combinaciones de los mismos, en la que al menos parte de dicha formulación estacontenida en al menos una población de perlas que comprende un vehiculo inerte y una capa que contienetopiramato que rodea a dicho vehiculo, en la que al menos el 80% del topiramato se disuelve en un periodo detiempo de no mas de 30 minutos.

Formulaciones de liberación inmediata potenciadas de topiramato.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

El topiramato es un monosacárido sustituido por sulfamato que, con el nombre comercial TOPAMAX® (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ, Estados Unidos) , ha sido aprobado para su uso como agente antiepiléptico, como terapia adyuvante para pacientes con crisis de inicio parcial o crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas primarias, y para la prevención de migrana. Véase en general, el documento Physician's Desk Reference, 60s ed., 2538-2447 (2006) ; véase también, la Patente de Estados Unidos N° 4.513.006.

Para el tratamiento de epilepsia, la dosis recomendada de TopamaX® es de 400 mg/dia en una o más dosis (Physician's Desk Reference, 60s ed., 2538-2447 (2006». Para el tratamiento de epilepsia en adultos, el tratamiento se inicia con una dosis de 25-50 mg/dia, con la dosis valorada en incrementos de 25-50 mg a intervalos semanales hasta la dosis recomendada o eficaz. El Topamax® es una formulación de liberación inmediata. Los efectos adversos asociados con la administración de TopamaX® incluyen, aunque no se limitan a, somnolencia, mareos, ataxia, trastornos del habla y problemas del habla relacionados, ralentización psicomotriz, visión anormal, dificultad con la memoria, parestesia, diplopia, cálculos renales (piedras en el riflón) , insuficiencia hepática, pancreatitis, acidosis tubular renal, miopia aguda y glaucoma de cierre angular secundario (Physician's Desk Reference, 10S ed., 2538-2447 (2006».

El topiramato es un polvo cristalino blanco que es soluble en soluciones alcalinas que contienen hidróxido sódico o fosfato sódico, soluble en acetona, dimetilsulfóxido y etanol. Sin embargo, la solubilidad de topiramato en agua a temperatura ambiente es solamente de aproximadamente 9, 8 mglml.

El topiramato ha sido investigado para su uso como agente antiobesldad, agente rebajante de la presión arterial y estabilizante del estado de ánimo, incluyendo el uso como antimánico, antidepresivo y para el tratamiento de trastorno por estrés postraumático, migranas (Rev Neurol, 16-31 de agosto de 2006; 43 (4) : 193-6) , cefalea de racimo y dolor neuropático. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 6.191.117; 6.201.010; 5.753.693; 5.998.380; 6.319.903; 5.935.933; Y 5.760.007. Sin embargo, el tiempo que tarda el topiramato en alcanzar niveles en plasma máximos (es decir, aproximadamente dos horas) puede ser demasiado lento para su uso eficaz en el tratamiento de algunas afecciones, tales como dolor neuropático o migrana. Además, la relativamente baja solubilidad acuosa del compuesto hace dificil proporcionar una forma de dosificación, que puede ser necesaria para el tratamiento eficaz de muchas afecciones, y que puede permitir una reducción de los efectos adversos asociados con niveles máximos en plasma del fármaco. Por lo tanto, se necesitan nuevas formas altamente solubles y biodisponibles de topiramato para aumentar la seguridad y eficacia del compuesto.

El documento US 2006/0233892 A 1 desvela una composición de topiramato para el tratamiento de dolores de cabeza, que comprende una dosificación diaria de una combinación de desde aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de un sulfamato en combinación con uno o más de partenolida, magnesio y riboflavina.

El documento WO 2006/009403 A 1 desvela una preparación de topiramato de liberación sostenida producida usando gránulos dobles obtenidos mediante un proceso que comprende las etapas de granular toplramato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando un dispersante sólido mediante un método de dispersión en sólido (primera granulación) y granular adicionalmente los gránulos resultantes usando un material que prolonga la liberación mediante un proceso de granulación en seco o en húmedo (segunda granulación) .

El documento US 2005/0191343 A 1 desvela una composición en forma de una micela inversa, que comprende una fase continua que continúa con uno o más tensioactivos, una fase hidrófila, y uno o más agentes terapéuticos hidrófobos biológicamente activos, en la que dichos uno o más tensioactivos se seleccionan entre tensioactivos no iónicos o combinaciones de tensioactivos no iónicos e iónicos.

El documento WO 02/43731 A2 desvela un método para tratar o controlar trastornos neurogenéticos en un individuo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un agente anticonvulsivo y un vehiculo farmacéuticamente aceptable.

El documento WO 02l03984A2 desvela un método para tratar o prevenir el desarrollo de diabetes mellitus de tipo 11 en mamiferos aquejados de dicha afección.

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

La invención se refiere a una formulación de liberación inmediata potenciada de topiramato de acuerdo con la reivindicación 1.

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En una realización de la invención, la formulación comprende topiramato y al menos un agente complejante En otra realización de la invención, la formulación comprende topiramato y al menos un agente potenciador seleccionado entre el grupo constituido por agentes potenciadores de solubilidad, agentes potenciado res de disolución, agentes potenciadores de absorción, agentes potenciadores de penetración, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteínas de resistencia a múltiples fármacos y combinaciones de los mismos.

En otra realización más, la invención proporciona una formulación de liberación inmediata potenciada que comprende topiramato como ingrediente activo, al menos un agente complejante y al menos un agente potenciador.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma de dosificación que contiene una formulación de liberación inmediata potenciada de topiramato. En una realización, dicha forma de dosificación es una forma de dosificación oral que puede seleccionarse entre un comprimido, una plldora, una cápsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsa, un polvo, una perla, una solución, una goma de mascar, pepitas y una forma de dosificación que se disgrega por vía oral.

Es también un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación inmediata potenciada de topiramato de acuerdo con la reivindicación independiente 1 para su uso en un método de tratamiento de una afección patológica en un sujeto mamífero, administrando a dicho sujeto dicha formulación de liberación inmediata potenciada de topiramato. En una realización, esta afección es una afección aguda. En una realización adicional, dicha afección es una migrat\a.

BREVE DESCRIPCiÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra los perfiles de disolución de TopamaX®, perlas IR de topiramato, y perlas de liberación inmediata potenciadas de topiramato.

La figura 2 muestra perfiles farmacocinéticos medios (n =16) para las formulaciones de liberación inmediata.

La figura 3 muestra los perfiles de disolución de las formulaciones de topiramato potenciadas que contienen ciclodextrina.

La figura 4 muestra los perfiles de disolución de las formulaciones de topiramato potenciadas no complejadas.

DESCRIPCCIÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

Para los fines de esta solicitud, el término "topiramato" incluye topiramato o cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables o derivados del mismo, y el término "ciclodextrinas" incluye derivados de ciclodextrina.

Una "formulación de liberación inmediata" se refiere a una formulación que libera más de o igual a aproximadamente el 80% del agente farmacéutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.

Para los fines de esta solicitud, un "agente potenciador" (un potenciador) , se define como cualquier ingrediente no farmacéutica mente activo que mejora la eficacia y el potencial terapéutico de una formulación.

La expresión "formulación de liberación inmediata potenciada" (EIR) tal como se usa en el presente documento describe una formulación de liberación inmediata mejorada en términos de eficacia y potencial terapéutico.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, "velocidad de liberación" o "velocidad de liberación" de un fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado desde una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberados por hora (mglh) o un porcentaje de una dosis de fármaco total liberado por hora. Las velocidades de liberación de fármaco para formas de dosificación se miden tlpicamente como una velocidad de liberación... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de liberación inmediata potenciada de topiramato para administración a un sujeto mamífero que comprende topiramato y al menos un agente seleccionado entre un grupo constituido por agentes complejantes, agentes potenciadores y combinaciones de los mismos, en la que al menos parte de dicha formulación está contenida en al menos una población de perlas que comprende un vehículo inerte y una capa que contiene topiramato que rodea a dicho vehículo, en la que al menos el 80% del topiramato se disuelve en un periodo de tiempo de no más de 30 minutos.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que al menos el 30% del topiramato se disuelve en no más de 5 minutos.

3. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho agente complejante se selecciona entre un grupo constituido por ciclodextrinas, benzoatos, hidroxibenzoatos, poliamidas, polivinilpirrolidonas, piridoxina HCI, nicotinamida, poliaminas, polietileniminas, polivinilpiridina, polilisina, aminopolisacáridos, quitosán, polianiones, oxay tia-éteres corona, polioxialquilenos y polisiloxanos.

4. La formulación de la reivindicación 3, en la que dicho agente complejante es la ciclodextrina seleccionada entre un grupo constituido por hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y alfaciclodextrina, o su derivado.

5. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho agente potenciador se selecciona entre un grupo constituido por agentes potenciadores de solubilidad, agentes potenciadores de disolución, agentes potenciado res de absorción, agentes potenciadores de penetración, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoproteína, inhibidores de proteínas de resistencia a múltiples fármacos y combinaciones de los mismos.

6. La formulación de la reivindicación 5, en la que dicho agente potenciador se selecciona entre un grupo constituido por Vitamina E TPGS, ácido glutámico, glicina, sOrbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, palmitoestearato de PEG-32 glicerilo, lauril sulfato sódico, monooleato de polioxietilensorbitán, alcohol bencilico, monolaurato de sorbitán, Poloxamer 407, polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, polialcoholes, alcoholes polivinilicos, ácido oleico, monooleato de glicerilo, benzoato sódico, alcohol cetilico, estearato de sacarosa, crospovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica, caboximetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, celulosa microcristalina, bicarbonato sódico, citrato cálcico, docusato sódico y mentol.

7. La formulación de la reivindicación 4, que comprende un complejo de topiramato e hidroxipropil-betaciclodextrina.

8. La formulación de la reivindicación 7, en la que un grado de complejación de topiramato es de aproximadamente el 100%.

9. La formulación de la reivindicación 1, en la que al menos parte del topiramato está en forma de partículas micronizadas.

10. La formulación de la reivindicación 9, en la que dichas partículas tienen un tamaño promedio de aproximadamente 1 J.lm a aproximadamente 100 J.lm.

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11. La formulación de la reivindicación 1, en la que la cantidad de topiramato en la formulación es de 0, 5 a 3000 mg.

12. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicha formulación se administra en una forma de dosificación seleccionada entre un aerosol, un pulverizado, una inyección, un supositorio y un parche.

13. La formulación de la reivindicación 1, en la que dicha formulación se administra por vía oral.

14. La formulación de la reivindicación 13, en la que dicha formulación está en una forma de dosificación seleccionada entre un comprimido, una pildora, una cápsula, un comprimido oblongo, una perla, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsa, un polvo, una solución, una goma de mascar, pepitas y una forma de dosificación que se disgrega por vía oral.

15. La formulación de la reivindicación 14, en la que dicha forma de dosificación que se disgrega por vía oral es un comprimido de disgregación rápida o un comprimido de disolución rápida.

16. La formulación de la reivindicación 15, que comprende, además, al menos un agente seleccionado entre agentes expansores de volumen, agentes disgregantes, aglutinantes, lubricantes, fluidificantes, agentes aromatizantes, edulcorante, agentes colorantes, materiales altamente solubles y combinaciones de los mismos.

17. La formulación de la reivindicación 1, en la que dichas perlas contienen adicionalmente al menos un agente potenciador seleccionado entre un grupo constituido por agentes potenciadores de solubilidad, agentes potenciadores de disolución, agentes potenciadores de absorción, agentes potenciadores de penetración, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibido res de p-glucoproteína, inhibidores de proteínas de resistencia a múltiples fármacos y combinaciones de los mismos.

18. La formulación de la reivindicación 1, en la que al menos una población de perlas que contienen el agente potenciador no contiene topiramato.

19. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una afección patológica en un sujeto mamífero en la que dicha afección se selecciona entre un grupo constituido por epilepsia, migraña, temblor esencial, síndrome de miembros inquietos, cefalea en racimo, neuralgia, dolor neuropático, síndrome de Tourette, espasmos infantiles, hipoxia isquemia perinatal y danos relacionados, glaucoma; trastornos oculares, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo 11, retinopatía diabética, tolerancia a la glucosa oral alterada, lesiones cutáneas diabéticas, neuropatia diabética, niveles elevados de glucosa en sangre, síndrome X, presión arterial elevada, lipidos elevados, trastomo bipolar, demencia, depresión, psicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, trastomo obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático, TDAH, trastomos del control de impulsos, trastorno de personalidad fronteriza, adicción, autismo, asma, trastornos autoinmunitarios, trastomos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda, ELA, apnea del sueño y trastomos del sueño.

20. La formulación de la reivindicación 19, en la que dicha afección se manifiesta de forma aguda.

21. La formulación de la reivindicación 20, en la que dicha afección es una migraña.

22. La formulación de la reivindicación 21, en la que dicha formulación EIR se administrará junto con una administración a largo plazo de un medicamento que previene la migraña.

23. La formulación de la reivindicación 22, en la que el medicamento que previene la migrai'la es una formulación de topiramato de liberación prolongada.

24. La formulación de la reivindicación 21, en la que dicha formulación se administrará al aparecer los primeros sintomas o sei'lales de advertencia de un ataque de migrai'la.

25. La formulación de la reivindicación 14, en forma de una cápsula, en la que parte de la formulación está contenida dentro de la cápsula, y parte recubre como una capa una superficie externa de la cápsula.

26. La formulación de la reivindicación 14, en forma de una cápsula en la que un ingrediente farmacéuticamente activo adicional está encapsulado dentro de la cápsula.

27. La formulación de la reivindicación 26, en la que dicho ingrediente farmacéuticamente activo adicional es una 15 formulación de liberación prolongada de topiramato.

Figura 1

Perfiles de disolucion de formulaciones de liberacion inmediata de topiramato ,

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Figura 2

Perilles PK medlos ( n=16) de las formulaciones de liberacion Inmediata

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Figura 3

Perflles de disoluclan de formulac.lones potencladas de toplramato quo contlenen cidodextrina 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

0 10 20 30 40 50 60 70 Tiempo (mm)

Figura 4 Perfiles de disolucion de fonrnulaciones potenciadas de topiramato no complejadas