Formulaciones de tetraciclinas en dosis única diaria.

Una composición farmacéutica oral de doxiciclina que, a una dosificación única diaria,

proporcionará niveles en sangre en situación de equilibrio de doxiciclina de un mínimo de aproximadamente 0,1 μg/ml y un máximo de aproximadamente 1,0 μg/ml, que es una combinación de un componente que contiene doxiciclina en una formulación de liberación inmediata (IR) y un segundo componente que contiene doxiciclina en una formulación de liberación retardada (DR), en la que la proporción de IR con respecto a DR es de 80:20 a 70:30, en la que la composición contiene entre 25 y 50 mg de doxiciclina.

Formulaciones de tetraciclinas en dosis única diaria.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de dosis única diaria, tal como se definen mediante las reivindicaciones, que pueden usarse para el tratamiento de enfermedades agudas o crónicas, por ejemplo aquellas con componentes inflamatorios. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de doxiciclina para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que enzimas destructoras de colágeno o moléculas implicadas en fenómenos tales como inflamación son factores contribuyentes, y que es una formulación de dosis única diaria. Las composiciones son especialmente útiles para tratar enfermedades comunes tales como enfermedad periodontal, rosácea, xeroftalmia, acné y artritis reumatoide.

Antecedentes de la invención

Convencionalmente, la doxiciclina y tetraciclinas relacionadas se usan como antibióticos de amplio espectro para tratar diversas infecciones bacterianas. Las tetraciclinas interfieren en la síntesis de proteínas de bacterias Gram positivas y Gram negativas impidiendo la unión de aminoacil-ARNt al ribosoma. Su acción es bacteriostática (impidiendo el crecimiento de bacterias) en lugar de destructora (bactericida). Las dosis usadas habitualmente para que la doxiciclina alcance el efecto antibiótico son de 100 mg y 50 mg.

La doxiciclina, así como otras tetraciclinas, también tiene otros usos terapéuticos además de sus propiedades antibióticas. Por ejemplo, se sabe que la doxiciclina inhibe la actividad de enzimas destructoras de colágeno tales como colagenasa, gelatinasa y elastasa. Su actividad de inhibición de colagenasa se ha usado para tratar la enfermedad periodontal. Como otro ejemplo, la doxiciclina puede inhibir la lipasa producida por la bacteria P. acnés y, de este modo, reduce la disponibilidad de ácidos grasos libres que están implicados en la inflamación. La doxiciclina también puede reducir la inflamación reduciendo los niveles de citoquina de modo que se preserve la integridad de la pared folicular. Por lo tanto, la doxiciclina también tiene potencial en el tratamiento de enfermedades cutáneas, tales como acné.

Los investigadores han descubierto que las dosis sub-antimicrobianas de tetraciclinas son útiles en el tratamiento de diversas dolencias, aunque los mecanismos responsables de los efectos no están totalmente claros. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 6.455.583 describe el tratamiento de la enfermedad de la glándula de meibomio mediante administración oral de cantidades no antimicrobianas de una tetraciclina al paciente. La Patente de Estados Unidos N° 6.100.248 enseña un método de inhibición del crecimiento del cáncer administrando tetraciclinas que han sido modificadas químicamente para atenuar o eliminar su actividad antibacteriana. Métodos para reducir enzimas colagenolíticas mediante administración de cantidades de una tetraciclina que son generalmente más bajas que las cantidades normales usadas para terapia antimicrobiana se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4.666.897.

El documento GOLUB L M ET AL: "Low-dose doxycycline therapy: Effect on ginigival and crevicular fluid collagenase activity in humans", JOURNAL OF PERIODONTAL RESEARCH, BLACKWELL MUNKSGAARD, COPENHAGUE, DK, vol. 25, no. 6, 1 de enero de 1990 (01-01-1990), páginas 321-330, XP002557505, desvela composiciones de doxiciclina de dosis baja (20-30 mg) que comprenden cápsulas de liberación inmediata con celulosa microcristalina

como carga.

En el mercado, existen dos productos implantables para uso específico de sitio en el tratamiento de enfermedad periodontal. El PerioChip® es un pequeño chip de color naranja-marrón, que se inserta en los bolsillos periodontales. Cada PerioChip® contiene 2,5 mg de gluconato de clorhexidina en una matriz reabsorbible biodegradable. Se recomienda que el tratamiento con PerioChip® se administre una vez cada tres meses en bolsillos que permanecen a 5 mm o más profundos. Un segundo producto, Atridox®, es un gel reabsorbible inyectable, que proporciona la liberación controlada subgingival de 42,5 mg de doxiciclina durante aproximadamente una semana. Adicionalmente, actualmente está disponible un nuevo medicamento oral llamado Periostat®, que suministra 20 mg de doxiciclina de forma sistémica como un inhibidor de colagenasa usado en pacientes con enfermedad periodontal en adultos. La mayoría de la gente preferiría tomar una pastilla al implante. Sin embargo, Periostat® requiere dosificaciones de dos dosis diarias y aumenta las preocupaciones sobre el cumplimiento del paciente. Por lo tanto, sería muy beneficioso desarrollar una formulación de dosis única diaria para doxiciclina.

Aunque la doxiciclina es generalmente eficaz para tratar la infección, el uso de doxiciclina puede conducir a efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, la administración a largo plazo del antibiótico doxiciclina puede reducir o eliminar flora biótica saludable, tal como flora intestinal, y puede conducir a la producción de organismos con resistencia al antibiótico o la proliferación de levaduras y hongos. Debido a los indeseables efectos secundarios de sus propiedades antibióticas, existe una necesidad de una dosis única y una formulación mejorada para administrar

doxiciclina de modo que el efecto anti-enzimas destructoras de colágeno u otro efecto beneficioso semejante de tetraciclinas, especialmente doxiciclina, se consiga, pero los efectos antibacterianos se eviten.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere, en su sentido más amplio, a composiciones farmacéuticas tal como se definen mediante las reivindicaciones diseñadas para proporcionar un perfil de liberación prolongada in vivo de niveles de ingrediente activo que en situación de equilibrio son lo suficientemente altos para ser eficaces para tener un efecto beneficioso en el tratamiento de una enfermedad o afección, pero no tan altos como para ejercer un efecto antibacteriano. Dichas composiciones farmacéuticas se formulan en formas de dosificación que pueden tomarse una vez al día.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de doxiciclina, que puede administrarse una vez al día pero alcanza los niveles en sangre en situación de equilibrio requeridos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones causadas por la sobreproducción de colagenasa, tales como enfermedad periodontal, u otros productos bioquímicos asociados con ciertas enfermedades que podrían regularse con doxiciclina, tales como afecciones que implican inflamación, sin los efectos secundarios no deseables de actividad antibiótica a largo plazo.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis única diaria que contiene doxiciclina que proporcionará niveles en sangre en situación de equilibrio de doxiciclina de un mínimo de aproximadamente 0,1 pg/ml y un máximo de aproximadamente 1,0 pg/ml.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica de doxiciclina que contiene un componente de liberación inmediata (IR) del fármaco y un componente de liberación retardada (DR) del fármaco, que se combinan en una dosificación unitaria para dosificación única una vez al día. Los componentes pueden estar presentes en diversas proporciones, aunque se prefieren proporciones de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 80:20, y las más preferidas son 75:25, IR:DR, con la dosificación total de doxiciclina siendo inferior a aproximadamente 50 mg y preferentemente aproximadamente 40 mg. La proporción se refiere al desglose de la dosis entre IR y DR, por ejemplo, 80:20 significa que el 80% de 40 mg es de la parte de IR y el 20% de 40 mg es de la parte de DR.

Otro objeto más de la divulgación es proporcionar un método para tratar enfermedades o afecciones en las que se produce colagenasa en cantidades excesivas causando la destrucción patológica de tejidos, tales como enfermedad periodontal, artritis reumatoide, hiperparatiroidismo, diabetes y acné, administrando la dosificación única diaria de doxiciclina. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° No. 4.666.897 de Golub.

Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar un método para el tratamiento sistémico de rosácea, una afección dermatológica de seres humanos, administrando la dosificación única diaria de doxiciclina de acuerdo con la presente invención.

Otro objeto de la invención es proporcionar procesos para preparar las composiciones de dosis única diaria de la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra perfiles de disolución de microesferas de... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oral de doxiciclina que, a una dosificación única diaria, proporcionará niveles en sangre en situación de equilibrio de doxiciclina de un mínimo de aproximadamente 0,1 pg/ml y un máximo de 5 aproximadamente 1,0 pg/ml, que es una combinación de un componente que contiene doxiciclina en una formulación de liberación inmediata (IR) y un segundo componente que contiene doxiciclina en una formulación de liberación retardada (DR), en la que la proporción de IR con respecto a DR es de 80:20 a 70:30, en la que la composición contiene entre 25 y 50 mg de doxiciclina.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la proporción del componente de liberación inmediata con

respecto al componente de liberación retardada es de 75:25.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que los componentes IR y DR se comprimen en un comprimido.

4. La composición de la reivindicación 3, que es un comprimido estratificado, en el que una capa contiene el

componente DR y otra capa contiene el componente IR.