Formulaciones de fármaco que tienen potencial adictivo reducido.

Una forma de dosificacion que tiene potencial adictivo reducido que comprende un farmaco psicoactivo como ingrediente farmaceutico activo,

y:

(1) un agente maloliente en una forma que no crea un olor desagradable cuando la forma de dosificación del farmaco es administrada correctamente, pero que crea un olor desagradable cuando se tritura o se extrae y se administra por via nasal, por inhalacion, por via oral, por via bucal o por via sublingual; y opcionalmente

(2) un colorante indicador en una forma que no crea color cuando la forma de dosificacion del farmaco es administrada correctamente, pero que colorea o tine tejido humano cuando se tritura o se extrae; y/o

(3) materia particulada insoluble fina; en la que dicho agente maloliente este contenido en un granulo, microesfera o comprimido recubierto con un recubrimiento barrera.

Formulaciones de farmaco que tienen potencial adictivo reducido.

CAMPO DE LA INVENCION

Esta invenciOn se refiere a formas de dosificacion de formulaciones de farmacos psicoactivos de yenta con receta que tienen un potencial adictivo reducido y a metodos de reduccion del potencial adictivo de formas de dosificaciOn de farmacos psicoactivos de yenta con receta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los farmacos psicoactivos de yenta con receta pueden ayudar a los pacientes a gestionar el dolor cronico o grave, restaurar el equilibrio emocional o comportamental, controlar trastornos del sue° o combatir la obesidad. Cuando se consumen de forma inapropiada dichos medicamentos de yenta con receta, sin embargo, las consecuencias, incluyendo adicciOn, pueden ser peligrosas, incluso mortales. Los riesgos asociados con el consumo inapropiado de tres clases de farmacos de yenta con receta que habitualmente se consumen de forma inapropiada, es decir,

opioides; depresores del sistema nervioso central (SNC) , incluyendo sedantes y tranquilizantes; y estimulantes, ester) bien documentados.

Los opioides incluyen morfina, codeina, y farmacos relacionados tales como oxicodona (Percodan y OxyContin) , hidrocodona (Vicodina) , y meperidina (Demerol) y son recetados habitualmente para aliviar el dolor. Tomados tal como se recetaron, los opioides pueden usarse para gestionar el dolor eficazmente sin efectos secundarios inapropiados. El uso crónico de opioides puede dar como resultado tolerancia, lo que significa que los usuarios deben tomar dosis mas elevadas para conseguir los mismos efectos. El uso de larga duracion tambien puede provocar dependencia fisica y adiccion. La abstinencia puede aparecer cuando un individuo interrumpe el uso de los farmacos. Los sintomas de la abstinencia pueden incluir desasosiego, dolor muscular y 6seo, insomnio, diarrea, v6mitos, escalofrios con came de gallina, y movimientos involuntarios de las piernas. Los individuos que son adictos

alos opioides son mas proclives a tomar una sobredosis de los farmacos, lo que podria ser letal.

Entre los depresores del SNC recetados mas habitualmente ester) los barbitOricos, tales como mefobarbital (Mebaral) y pentobarbital sodico (Nembutal) , que son recetados para tratar ansiedad, tension y trastornos del sueno; y benzodiazepinas, tales como diazepam (Valium) y alprazolam (Xanax) , que son recetados tipicamente para tratar ansiedad, reacciones de estres agudas y ataques de panico. Otras benzodiazepinas, tales como triazolam (Halcion) yestazolam (ProSom) , son recetadas para el tratamiento de corta duracion de trastornos del sueno. Aunque las diversas clases de depresores del SNC funcionan de forma diferente, todos producen un efecto adormecedor o calmante beneficioso en individuos que padecen trastornos del sueno o ansiedad. Sin embargo, si se usan estos farmacos durante un largo periodo de tiempo, el cuerpo desarrollara tolerancia, y serer' necesarias dosis mayores para conseguir los efectos iniciales. Adernas, el uso continuado puede producir dependencia fisica y, cuando el uso

se reduce o interrumpe, abstinencia. Tanto los barbitOricos como las benzodiazepinas tienen potencial adictivo y deben usarse solamente tat como se recetaron. Como con los opioides, una sobredosis de estos farmacos puede ser letal.

Los estimulantes incrementan la frecuencia cardiaca, la tension arterial y el metabolismo, proporcionan sensaciones de euforia y energia, e incrementan la actividad mental. Los estimulantes tales como metilfenidato (Ritalin) y dextroanfetamina (Adderall y Dexedrina) son recetados para el tratamiento de narcolepsia, trastorno de hiperactividad por deficit de atenciOn, y depresion que no ha respondido a otros tratamientos. Tambien pueden usarse para el tratamiento de corta duraciOn de obesidad. Los individuos pueden volverse adictos a la sensaciOn de bienestar y a la mayor energia que los estimulantes pueden generar. Tomar elevadas dosis de estimulantes repetidamente durante un corto periodo, sin embargo, puede producir sensaciones de hostilidad o paranoia.

Adicionalmente, tomar dosis elevadas de estimulantes puede dar como resultado temperaturas corporales peligrosamente elevadas y taquicardias.

El potencial de adicciOn de estas tres clases de farmacos es una preocupacion fundamental. Esto es especialmente cierto para opioides y estimulantes y por lo tanto son clasificados por la Drug Enforcement Agency (DEA) como farmacos de Lista II (sustancias que tienen un elevado potencial adictivo con gran probabilidad de causar

• dependencia psiquica o fisica, pero que tienen cierto uso medico aprobado) .

Diversas formas de dosificaciOn de farmacos piscoactivos para uso medico estan disponibles o son posibles. Estas incluyen capsulas, comprimidos, parches transdermicos y suspensiones liquidas. Por ejemplo, el metilfenidato (Ritalin) este disponible en formas de dosificaciOn oral, comprimido y comprimido de liberacion prolongada. Dextroanfetamina (Adderall) este disponible en formas de dosificaciOn de comprimido de liberacion inmediata y 55 capsula de liberacion prolongada. Metilfenidato, anfetamina, fentanilo, 3-metilfentanilo, morfina, etorfina, etc., pueden incorporarse en parches transdermicos. Un parche de fentanilo (Duragesic) ya este en el mercado y un parche de

metilfenidato (Methypatch) este siendo revisado por la FDA. Tambien son posibles suspensiones liquidas de farmacos en formas de liberaciOn inmediata y liberaciOn sostenida. Un sistema de liberacion sostenida puede formularse usando particulas de complejo de intercambio &tic° de farmaco con un recubrimiento adicional de etilcelulosa. La tecnologia de intercambio iOnico hace posible liberacion controlada de liquido fiable para muchos

farmacos ionicos, que incluyen anfetamina, metilfenidato, hidrocodona, codeine, morfina, y similares.

Estas diversas formes de dosificaciOn proporcionan valiosos beneficios medicos cuando se toman o administran correctamente, pero tambien tienen un elevado potencial de adiccion. Por ejemplo, las formas de dosificacion de liberaciOn sostenida se consumen de forma inapropiada triturando o masticando y a continuacion tragando o

• esnifado o mezclando o disolviendo en agua o similar y a continued& inyectando. Los parches transdermicos

pueden masticarse para proporcionar un inicio rapid° mediante absorciOn bucal, sublingual u oral de las sustancias controladas. Ademas, un residuo de farmaco significativo despues de la administraci& normal de los parches es bastante habitual. Dicho residuo puede extraerse y concentrarse para consumo inapropiado. Las suspensiones liquidas pueden concentrarse y consumirse de forma inapropiada analogamente.

En vista de estos problemas, se desean nuevas y mejoradas formas de dosificación de farmacos piscoactivos que

tienen un potencial de adiccion reducido. Varias estrategias para reducir el potencial de adicción de formas de dosificacion de farmacos pueden encontrarse en Patentes de Estados Unidos. Estes incluyen, por ejemplo, la incorporaci& de un antagonista opioideo en una forma de dosificaciOn (Patentes de Estados Unidos N° 4441672, 4457933, 5162341, 5236714, 6277384 y 6228863) , el uso del inhibidor enzimatico del citocromo P450 2D6 (Patente de Estados Unidos N° 6124282) , y la incorporaciOn de un material soluble en agua/gelificable en una forma de

dosificaci& (Patente de Estados Unidos N° 4070494) . Sin embargo, estas estrategias siguen estando lejos de lo ideal en terminos de la eficacia de disuadir a alguien de consumir inapropiadamente el medicamento esnifandolo o fumandolo o mediante administracion oral incorrecta.

El documento WO 03/015531 A2 describe metodos y composiciones para impedir el consumo inapropiado de formas

de dosificacion que comprenden un analgesic° opioide y un agente aversivo.

El documento WO 02/085268 Al se refiere a un articulo desechable para impedir el uso indebido de una forma de dosificaci& transdermica.

El documento US 3.980.766 A desvela una composiciOn de farmacos administrada por via oral para terapia en el

tratamiento de adicciOn a farmacos narc6ticos.

OBJETO DE LA INVENCK5N

En un objeto de la presente invenciOn reducir el potencial adictivo de formas de dosificación de farrnacos piscoactivos y otros farmacos adictivos y proporcionar formas de dosificacion de farmacos piscoactivos que tienen un potencial adictivo reducido. Mas particularmente, es un objeto de la presente invencion proporcionar formas de dosificacien oral de opioides, depresores del SNC y estimulantes que tienen una eficacia incrementada para disuadir el consumo inapropiado por esnifado/inyecciOn o similares.

1. Una forma de dosificacion que tiene potencial adictivo reducido que comprende un farmaco psicoactivo como ingrediente farmaceutico activo, y:

(1) un agente maloliente en una forma que no crea un olor desagradable cuando la forma de dosificación del

farmaco es administrada correctamente, pero que crea un olor desagradable cuando se tritura o se extrae y se administra por via nasal, por inhalacion, por via oral, por via bucal o por via sublingual; y opcionalmente

(2) un colorante indicador en una forma que no crea color cuando la forma de dosificacion del farmaco es administrada correctamente, pero que colorea o tine tejido humano cuando se tritura o se extrae; y/o

(3) materia particulada insoluble fina; en la que dicho agente maloliente este contenido en un granulo, microesfera o comprimido recubierto con un recubrimiento barrera.

2. La forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho colorante indicador este contenido en un granulo, microesfera o comprimido recubierto con un recubrimiento barrera.

3. Laforma de dosificaciOn de acuerdo con las reivindicaciones 1 6 2, en la que dicho recubrimiento barrera es un recubrimiento protector, recubrimiento enteric° o recubrimiento de liberación sostenida farmaceuticamente aceptable o combinaciones de los mismos.

4. La forma de dosificaciOn de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que dicho recubrimiento protector se selecciona entre el grupo constituido por hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo y polimeros catiónicos dependientes de pH solubles en fluido gastric° hasta pH 5, 0.

5. Laforma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que dicho recubrimiento enteric° es un polimero sensible al pH que se disuelve a un pH mayor de 4, 5, despues de un tiempo de retardo seleccionado, o despues de que la unidad recubierta pasa a traves del estOmago.

6. La forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que dicho polimero sensible al pH se

selecciona entre el grupo constituido por ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa y esteres metilicos de acid° metacrilico/acido metacrilico copolimerizados.

7. La forma de dosificaciOn de acuerdo con las reivindicaciones 1 6 2, en la que dicho granulo, microesfera o comprimido este recubierto con un recubrimiento que no se disuelve en el tracto gastrointestinal.

8. Laforma de dosificaciOn de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el recubrimiento que no se disuelve en el tracto gastrointestinal se selecciona entre el grupo constituido por acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, etilcelulosa, poliacrilato de etilo, polimetacrilato de metilo y policloruro

. demetacrilato de trimetilamonioetilo.

9. Laforma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho agente maloliente se selecciona entre el grupo constituido por extract° en bruto de valeriana, acid° isovalerico, betaina, anisol, aceite de ajo, extract° en bruto de ajo, aceite de pescado, escatol, metilarginina, taurina, trimetilamina, trietilamina y acid° 3-metil-2

hexanoico.

p •

,

10. La forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicaciOn 9, en la que dicho agente maloliente se selecciona entre el grupo constituido por acid° isovalerico y escatol.

11. La forma de dosificaciOn de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho colorante indicador se selecciona

. 5 entre el grupo constituido por rojo allura, amaranto, azul brillante, cantaxantina, carmin, carmoisina, caroteno, curcumina, eritrosina, verde S, carmin indigo, &cid° de hierro negro, oxido de hierro rojo, &id° de hierro amarillo, azul patente, floxina 0, ponceau 4R, amarillo de quinoleina, riboflavina, amarillo ocaso, tartrazina, diOxido de titanio, negro de humo vegetal, achiote, remolacha, zanahoria negra, grosella negra, caramel°, carmin, laca carmin, clorofila, cochinilla, sauco, piel de uva/zumo de uva, malta, pimentOn, col lombarda, cOrcuma y antocianinas.

12. La forma de dosificaciOn de acuerdo con la reivindicaciOn 11, en la que dicho colorante indicador es tartrazina.

13. La forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha materia particulada insoluble fina

se selecciona entre el grupo constituido por policarbofilo, copolimero de acid° metacrilico, celulosa microcristalina, almidon glicolato sodico, crospovidona, croscarmelosa sodica, talco y dioxido de silicio.

14. La forma de dosificaciOn de acuerdo con la reivindicacion 1, que es una capsula.

15.. La forma de dosiflcaciOn de acuerdo con la reivindicacion 1, que es un comprimido.

16. La forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicacion 1, que es un parche transdermico.

17. La forma de dosificacion de acuerdo con la reivindicaciOn 1, que es una suspension liquida.