Formas anhidrato de un derivado de piridina.

El compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino.**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/062420.

Solicitante: NeRRe Therapeutics Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Stevenage Bioscience Catalyst, Office F25 Incubator Building, Gunnels Wood Road Stevenage Herts SG1 2FX REINO UNIDO.

Inventor/es: CRAIG, ANDREW SIMON, ISMAIL,SALIMA ZARAH, LAWRENCE,RONNIE MAXWELL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4985 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D498/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

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Formas anhidrato de un derivado de piridina.

Fragmento de la descripción:

Formas anhidrato de un derivado de piridina Campo de la invención La presente invención se refiere a formas cristalinas del anhidrato de 2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-N-{4- (4-fluoro-2metilfenil) -6-[ (7S, 9aS) -7- (hidroximetil) hexahidropirazino[2, 1-c][1, 4]oxazin-8 (1H) -il]-3-piridinil}-N, 2-dimetilpropanamida, formulaciones farmacéuticas que las contienen, su uso en terapia y los procedimientos para la preparación de las mismas. Este compuesto es un antagonista de los receptores NK1 y NK3 y por lo tanto puede ser de utilidad en el tratamiento de trastornos psicóticos, depresión, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

Antecedentes de la invención El documento de patente internacional WO07/028654 describe una serie de derivados de piridina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como antagonistas de los receptores NK1 y NK3 que por lo tanto pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos psicóticos. En particular, el compuesto 2-[3, 5bis (trifluorometil) fenil]-N-{4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6-[ (7S, 9aS) -7- (hidroximetil) hexahidropirazino[2, 1-c][1, 4]oxazin8 (1H) -il]-3-piridinil}-N, 2-dimetilpropanamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describen en el documento de patente internacional WO07/028654.

La sal de clorhidrato de 2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-N-{4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6-[ (7S, 9aS) -7- (hidroximetil) hexahidropirazino[2, 1-c][1, 4]oxazin-8 (1H) -il]-3-piridinil}-N, 2-dimetilpropanamida también se describe en el documento de patente internacional WO07/028654.

La estructura de 2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-N-{4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6-[ (7S, 9aS) -7- (hidroximetil) hexahidropirazino[2, 1-c][1, 4]oxazin-8 (1H) -il]-3-piridinil}-N, 2-dimetilpropanamida se muestra en la fórmula (I) a continuación.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como el ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo los ácidos bencenosulfónico y 4-metilo bencenosulfónico.

Se obtiene el compuesto de fórmula (I) o su clorhidrato, según el procedimiento descrito en el documento de patente internacional WO07/028654, en forma de sólidos amorfos parcialmente o totalmente que son higroscópicos. Los sólidos amorfos y particularmente los sólidos higroscópicos son difíciles de manejar bajo condiciones de procesamiento farmacéutico típicamente debido a las bajas densidades cuando están a granel y a propiedades de flujo insatisfactorias.

En consecuencia, existe una necesidad de formas cristalinas del compuesto de fórmula (I) con propiedades fisicoquímicas superiores que puedan utilizarse ventajosamente en el procesamiento farmacéutico y las composiciones farmacéuticas.

Compendio de la invención Hemos descubierto ahora una forma de anhidrato cristalino de 2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-N-{4- (4-fluoro-2metilfenil) -6-[ (7S, 9aS) -7- (hidroximetil) hexahidropirazino[2, 1-c][1, 4]oxazin-8 (1H) -il]-3-piridinil}-N, 2-dimetilpropanamida que tiene la Fórmula (I)

En un primer aspecto de la invención, se proporciona el compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino.

En un segundo aspecto de la invención, se proporciona el compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato 10 cristalino.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, en la que el patrón de XRPD se expresa en términos de ángulos 2 zeta y se obtiene con un difractómetro utilizando radiación X de Kα de cobre.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, caracterizado por sustancialmente el mismo patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) como en la Figura 1, en donde el patrón de XRPD se expresa en términos de ángulos 2 zeta obtenido con un difractómetro utilizando radiación X de Kα de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende 2 picos de ángulo zeta a esencialmente las siguientes posiciones: 4, 3 ± 0, 1, 7, 9 ± 0, 1, 9, 8 ± 0, 1, 10, 7 ± 0, 1, 10, 8 ± 0, 1, 13, 3 ± 0, 1, 14, 0 ± 0, 1, 15, 1 ± 0, 1 grados, que corresponden, respectivamente, a un espaciado d de 20, 4, 11, 1, 9, 0, 8, 3, 8, 2, 6, 6, 6, 3 y

5, 9 Angstroms (Å) .

En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, caracterizado por sustancialmente el mismo patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) como en la Figura 1, en donde el patrón de XRPD se expresa en términos de ángulos 2 zeta obtenido con un difractómetro utilizando radiación X de Kα de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende 2 picos de ángulo zeta 25 a esencialmente las siguientes posiciones: 4, 3 ± 0, 1, 7, 9 ± 0, 1, 9, 8 ± 0, 1, 10, 7 ± 0, 1, 10, 8 ± 0, 1, 13, 1 ± 0, 1, 13, 2 ± 0, 1, 13, 3 ± 0, 1, 14, 0 ± 0, 1, 14, 4 ± 0, 1, 15, 0 ± 0, 1, 15, 1 ± 0, 1, 15, 7 ± 0, 1, 15, 9 ± 0, 1, 16, 3 ± 0, 1, 16, 5 ± 0, 1, 16, 8 ± 0, 1, 17, 0 ± 0, 1, 17, 4 ± 0, 1, 17, 5 ± 0, 1, 18, 1 ± 0, 1, 18, 2 ± 0, 1, 18, 7 ± 0, 1, 19, 4 ± 0, 1, 19, 7 ± 0, 1, 20, 0 ± 0, 1, 20, 1 ± 0, 1, 20, 2 ± 0, 1, 20, 5 ± 0, 1, 20, 7 ± 0, 1, 21, 5 ± 0, 1, 21, 8 ± 0, 1 grados, que corresponden, respectivamente, a un espaciado d de 20, 4, 11, 1, 9, 0, 8, 3, 8, 2, 6, 8, 6, 7, 6, 6, 6, 3, 6, 1, 5, 9, 5, 9, 5, 6, 5, 6, 5, 4, 5, 4, 5, 3, 5, 2, 5, 1, 5, 1, 4, 9, 4, 9, 4, 7, 4, 6, 4, 5, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 3, 4, 3, 4, 1 y 4, 1 Angstroms (Å) .

Como un sexto aspecto, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, caracterizado por sustancialmente el mismo espectro de 13C resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSRMN) como en la figura 3, en donde se obtuvo el espectro de SSRMN en un espectrómetro que funcionaba a una frecuencia de 100, 56 MHz para la observación de 13C utilizando una secuencia de impulsos de polarización cruzada con un espectrómetro Bruker de 4 mm de triple resonancia sonda de ángulo mágico girando a una frecuencia del rotor de 8 kHz.

Como un séptimo aspecto, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, caracterizado por un espectro de SSRMN obtenido en un espectrómetro funcionando a una frecuencia de 100, 56 MHz para la observación de 13C utilizando una secuencia de impulsos de polarización cruzada con un espectrómetro Bruker de 4 mm de triple resonancia, sonda de ángulo mágico girando a una frecuencia del rotor de 8 kHz, en donde el SSNMR comprende desplazamientos químicos a 175, 03 ± 0, 2, 163, 30 ± 0, 2, ± 158, 66 ± 0, 2, 156, 50 ± 0, 2, 149, 79 ± 0, 2, 148, 17 ± 0, 2, 146, 96 ± 0.2, 139, 56 ± 0, 2, 133, 19 ± 0, 2, 132, 32 ± 0, 2, 129, 76 ± 0, 2, 126, 5 ± 0, 2, 124, 15 ± 0, 2, 120, 37 ± 0, 2, 119, 20 ± 0, 2, 118, 16 ± 0, 2, 112, 83 ± 0, 2, 70, 62 ± 0, 2, 67, 61 ± 0, 2, 64, 96 ± 0, 2, 59, 89 ± 0, 2, 57, 08 ± 0, 2, 55, 50 ± 0, 2, 52, 41 ± 0, 2, 48, 35 ± 0, 2, 40, 79 ± 0, 2, 32, 75 y 21, 12 ± 0, 2 ppm.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino según la presente invención. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino según la presente invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, depresión, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino según la presente invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de la esquizofrenia, depresión y dependencia del alcohol.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino.

2. El compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino según la reivindicación 1, en donde la forma de anhidrato cristalino es la Forma 1.

3. El compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, según la reivindicación 2, caracterizado por sustancialmente el mismo patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de la Figura 1.

4. El compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, según las reivindicaciones 2 o 3, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2 zeta en esencialmente las posiciones siguientes: 4, 3 ± 0, 1, 7, 9 ± 0, 1, 9, 8 ± 0, 1, 10, 7 ± 0, 1, 10, 8 ± 0, 1, 13, 3 ± 0, 1, 14, 0 ± 0, 1, 15, 1 ± 0, 1 grados que se corresponden, respectivamente, con un espaciado d de 20, 4, 11, 1, 9, 0, 8, 3, 8, 2, 6, 6, 6, 3, y 5, 9, Angstroms (Å) .

5. El compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, según las reivindicaciones 2 o 3, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2 zeta en esencialmente las posiciones siguientes: 4, 3 ± 0, 1, 7, 9 ± 0, 1, 9, 8 ± 0, 1, 10, 7 ± 0, 1, 10, 8 ± 0, 1, 13, 1 ± 0, 1, 13, 2 ± 0, 1, 13, 3 ± 0, 1, 14, 0 ± 0, 1, 14, 4 ± 0, 1, 15, 0 ± 0, 1, 15, 1 ± 0, 1, 15, 7 ± 0, 1, 15, 9 ± 0, 1, 16, 3 ± 0, 1, 16, 5 ± 0, 1, 16, 8 ± 0, 1, 17, 0 ± 0, 1, 17, 4 ± 0, 1, 17, 5 ± 0, 1, 18, 1 ± 0, 1, 18, 2 ± 0.1, 18, 7 ± 0, 1, 19, 4 ± 0, 1, 19, 7 ± 0, 1, 20, 0 ± 0, 1, 20, 1 ± 0, 1, 20, 2 ± 0, 1, 20, 5 ± 0, 1, 20, 7 ± 0, 1, 21, 5 ± 0, 1, 21, 8 ± 0, 1 grados, que se corresponden, respectivamente, con un espaciado d de 20, 4, 11, 1, 9, 0, 8, 3, 8, 2, 6, 8, 6, 7, 6, 6, 6, 3, 6, 1, 5, 9, 5, 9, 5, 6, 5, 6, 5, 4, 5, 4, 5, 3, 5, 2, 5, 1, 5, 1, 4, 9, 4, 9, 4, 7, 4, 6, 4, 5, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 3, 4, 3, 4, 1 y 4, 1 Angstroms (Å) .

6. El compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, según la reivindicación 2, caracterizado por tener sustancialmente el mismo espectro de 13C resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSRMN) como en la figura 3, en donde se obtuvo el espectro de SSRMN en un espectrómetro que funcionaba a una frecuencia de 100, 56 MHz para la observación de 13C utilizando una secuencia de impulsos de polarización cruzada con un espectrómetro Bruker de 4 mm de triple resonancia sonda de ángulo mágico girando a una frecuencia del rotor de 8 kHz.

7. El compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino, según las reivindicaciones 2 o 6, en donde el SSRMN comprende desplazamientos químicos a 175, 03 ± 0, 2, 163, 30 ± 0, 2, ± 158, 66 ± 0, 2, 156, 50 ± 0, 2, 149, 79 ± 0, 2, 148, 17 ± 0, 2, 146, 96 ± 0, 2, 139, 56 ± 0, 2, 133, 19 ± 0, 2, 132, 32 ± 0, 2, 129, 76 ± 0, 2, 126, 5 ± 0, 2, 124, 15 ± 0, 2, 120, 37 ± 0, 2, 119, 20 ± 0, 2, 118, 16 ± 0, 2, 112, 83 ± 0, 2, 70, 62 ± 0, 2, 67, 61 ± 0, 2, 64, 96 ± 0, 2, 59, 89 ± 0, 2, 57, 08 ± 0, 2, 55, 50 ± 0, 2, 52, 41 ± 0, 2, 48, 35 ± 0, 2, 40, 79 ± 0, 2, 32, 75 y 21, 12 ± 0, 2 ppm.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en terapia.

11. El uso del compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, depresión, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

12. El compuesto de fórmula (I) en una forma de anhidrato cristalino, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, depresión, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

Figura 1.

Cuentas

Posición [º 2 Zeta] Figura 1 - Patrón de-XRPD del compuesto de fórmula (I) en la Forma1 de anhidrato cristalino

Figura 3

13C desplazamiento químico/ppmFigura 3: espectro SSRMN del compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 de anhidrato cristalino


 

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