5-[5-[2-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-2-metilpropanoilmetilamino]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)]-2-piridinil-2-alquil-prolinamida como antagonistas del receptor nk1.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula**

en donde R es alquilo C1-4 .

5. [5-[2- (3, 5-Bis (trifluorometil) fenil) -2-metilpropanoilmetilamino]-4- (4-fluoro-2-metilfenil) ]-2-piridinil-2-alquil-prolinamida como antagonistas del receptor nk1

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piridil-prolinamida con actividad farmacológica, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones que los contienen y a sus usos médicos.

Los documentos WO 2005/002577 (F. Hoffmann-La Roche AG) , WO 2006/013050 (F. Hoffmann-La Roche AG) y WO 2007/028654 (SmithKline Beecham Corporation) describen series de derivados de piridina que se reivindican como antagonistas duales de NK1/NK3 para tratar la esquizofrenia. El documento WO 02/16324 (F. Hoffmann-La Roche AG) describe derivados de 4-fenil piridina como antagonistas del receptor NK1.

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde R es alquilo C1-4 .

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo, ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfato, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, p-toluenosulfónico, benzoico y metanosulfónico.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.

Por tanto, las sales, solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I) forman un aspecto de la invención.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto según la presente invención, preparada a partir de un ácido o una base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos parentales. Dichas sales deben tener claramente un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente, la sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; Las sales que tienen un anión que no es farmacéuticamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidos como formas cristalinas.

Hay que entender que estas formas cristalinas o una mezcla de las mismas están abarcadas dentro del alcance de la invención.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención.

En lo sucesivo, los compuestos de fórmula (I) , sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables y las formas cristalinas de las mismas definidas en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en los procesos químicos) se denominan "compuestos de la invención".

La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I) , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra corrientemente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,

nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.

Los compuestos de la invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los 15 ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones) , y los isótopos 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón) , todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, utilizando un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible en vez de un reactivo no marcado con isótopos.

Los expertos en la técnica se darán cuenta de que los compuestos de fórmula (I) contienen dos átomos de carbono asimétricos (a saber, los átomos de carbono marcados con * en las fórmulas (Ia) a (Id) .

El enlace en forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel y se dice que tiene la configuración β. El enlace de trazo discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel y está en la configuración α.

La configuración en el carbono 5 del anillo de pirrolidina es S para los compuestos (Ia) y (Ic) y R para los compuestos (Ib) y (Id) .

La asignación de la configuración R o S en la posición se ha efectuado de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Experientia 1956, 12, 81.

Se entenderá que la invención abarca todos los diastereoisómeros o enantiómeros anteriores del compuesto de fórmula (I) y sus mezclas, incluyendo los racematos, y la referencia a un compuesto de fórmula (I) incluye todas las formas estereoisómeras citadas salvo indicación en contrario.

En una realización de la invención, R es metilo. En otra realización, el compuesto de la invención se selecciona de una lista que consiste en:

(5R) -5-[5-[{2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-2-metilpropanoil} (metil) amino]-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-piridinil]-2metil-D-prolinamida (Ie) ;

(5R) -5-[5-[{2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-2-metilpropanoil} (metil) amino]-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-piridinil]-2metil-L-prolinamida (If) ;

(5S) -5-[5-[{2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-2-metilpropanoil} (metil) amino]-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-piridinil]-2metil-D-prolinamida (Ig) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de (Ie) , (If) o (Ig) . En una realización adicional, el compuesto de la presente invención es (5R) -5-[5-[{2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-2-metilpropanoil} (metil) amino]-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-piridinil]-2-metil-D

prolinamida (Ie) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, el compuesto de la presente invención es (5R) -5-[5-[{2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-2-metilpropanoil} (metil) amino]-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-piridinil]-2-metil-D

prolinamida (Ie) . Aún en una realización adicional, el compuesto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde R es alquilo C1-4 .

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es metilo.

3. Un compuesto de fórmula (I) que es

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto que es:

(5R) -5-[5-[{2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-2-metilpropanoil} (metil) amino]-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-piridinil]-2

metil-D-prolinamida.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en terapia.

7. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de afecciones para las que es beneficioso el antagonismo del receptor NK1.

8. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del sueño o emesis.

9. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones para las que es beneficioso el antagonismo del receptor NK1.

10. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del sueño o emesis.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o la

profilaxis de afecciones para las que es beneficioso el antagonismo del receptor NK1, en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o la profilaxis of depresión, ansiedad, trastornos del sueño o emesis, en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Figura 1 – modelo de XRPD del compuesto del Ejemplo 7