Forma cristalina anhidra de maleato de orvepitant.

Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1), caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRD) expresado en términos de ángulos 2 theta y que se obtiene con un difractómetro usando radiación X de cobre Kα

, donde el patrón de XRD comprende picos de ángulos 2 theta a 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 16,5±0,1 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares d a 12,2, 11,8, 8,1, 7,0 y 5,4 Angstroms (Å).

Forma cristalina anhidra de maleato de orvepitant.

La presente invención se refiere a una forma cristalina del compuesto antagonista de NK1 maleato de orvepitant, a formulaciones farmacéuticas que comprenden esta forma cristalina, a su uso en terapia y a procesos para prepararla.

Antecedentes de la invención

El documento WO3/66635 describe varios derivados de diazabiciclo que tienen actividad NK1, incluyendo la [1- (R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (conocido de otra forma como orvepitant).

La estructura de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)- ((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (conocida de otra forma como orvepitant) se muestra en la fórmula (I) a continuación:

En lo sucesivo, cualquier referencia a orvepitant se refiere al compuesto de fórmula (I). El orvepitant también se

conoce como:

Nombre índice CAS

1-Piperidinacarboxamida, A/-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[(8aS)-hexahidro-6- oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-A/-metil-, (2R,4S)

Nombre IUPAC:

(2R,4S)-A/-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromet¡l)fen¡l]et¡l}-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-A/-met¡l-4-[(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1,2-

a]pirazin-2(1 H)-il]-1 -piperidinacarboxamida.

Una sal preferida de este compuesto es la sal hidrocloruro que se conoce de otra forma como hidrocloruro de orvepitant.

Una sal preferida adicional de este compuesto es su sal maleato que se conoce de otra forma como maleato de orvepitant.

Particularmente, el Ejemplo 11C del documento WO3/66635 describe la síntesis de maleato de orvepitant usando sustancialmente las mismas condiciones experimentales descritas en el Ejemplo 1 en la presente solicitud de patente.

Ahora se ha descubierto que el maleato de orvepitant puede obtenerse en una nueva forma cristalina. En particular, se ha descubierto una forma de maleato de orvepitant que es anhidra y cristalina y que sorprendentemente tiene propiedades farmacéuticas particularmente buenas. Ésta es particularmente estable y esencialmente no higroscópica. También tiene buenas propiedades de almacenamiento y puede formularse fácilmente en composiciones farmacéuticas tales como comprimidos y cápsulas.

Los procesos para la preparación de la forma cristalina anhidra de la presente invención también muestran un alto grado de solidez, una ventaja para un compuesto altamente regulado. Los lotes de esta forma cristalina pueden convertirse, por los procesos de esta invención, sistemáticamente en una forma cristalina de alta pureza, es decir, en la que la proporción entre formas solvatadas y otras formas cristalinas anhidras de maleato de orvepitant está limitada (particularmente menos de 1%, más particularmente menos de 5% y aún más particularmente menos de 3%).

El polimorfismo se define como la capacidad de un elemento o compuesto para cristalizar en más de una fase cristalina definida. Así, los polimorfos son sólidos definidos que comparten la misma fórmula molecular, sin embargo, puesto que las propiedades de cualquier sólido dependen de su estructura, diferentes polimorfos pueden presentar distintas propiedades físicas tales como diferentes perfiles de solubilidad, diferentes puntos de fusión, diferentes perfiles de disolución, diferente estabilidad térmica y/o fotoestabilidad, diferente vida útil, diferentes propiedades de suspensión y diferente velocidad de absorción fisiológica. La inclusión de un disolvente en el sólido cristalino lleva a solvatos, y en el caso de agua como disolvente, a hidratos.

Las formas polimórficas de un compuesto pueden distinguirse entre sí y de una fase amorfa del compuesto por métodos que incluyen, pero sin limitación, difracción de polvo de rayos X (XRD), espectroscopia de infrarrojos (IR), espectroscopia Raman, calorimetría de exploración diferencial (DSC) y resonancia magnética nuclear en estado sólido (ssRMN).

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un polimorfo de maleato de orvepitant designado "Forma 1".

La Forma 1 de maleato de orvepitant puede caracterizarse y diferenciarse usando varias técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, difracción de polvo de rayos X (XRD), calorimetría de exploración diferencial (DSC) y resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN en estado sólido).

Por lo tanto, se proporciona en un primer aspecto de la invención maleato de orvepitant en forma cristalina anhidra (Forma 1) caracterizada sustancialmente por el mismo patrón de difracción de polvo de rayos X (XRD) que en la Figura 1, donde el patrón de XRD se expresa en términos de ángulos 2 theta y se obtiene con un difractómetro usando radiación X de cobre Ka.

Como un segundo aspecto, la invención proporciona maleato de orvepitant en forma cristalina anhidra (Forma 1) caracterizada sustancialmente por el mismo patrón de difracción de polvo de rayos X (XRD) que en la Figura 1, donde el patrón de XRD se expresa en términos de ángulos 2 theta y se obtiene con un difractómetro usando radiación X de cobre Ka, donde el patrón de XRD comprende picos de ángulo 2 theta esencialmente en las siguientes posiciones 7,3±,1, 7,5±,1, 1,7±,1, 1,9±,1, 12,7±,1, 15,±,1, 15,3±,1, 16,5±,1, 17,±,1, 17,5±,1, 19,3±,1, 19,6±,1, 2,1 ±,1, 2,3±,1, 2,9±,1, 21,1±,1, 21,8 ±,1, 22,6±,1 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares a 12,2, 11,8, 8,3, 8,1, 7,, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9 Angstroms (Á).

Como un tercer aspecto, la invención proporciona maleato de orvepitant en forma cristalina anhidra (Forma 1) caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRD) expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro usando radiación X de cobre Ka, donde el patrón de XRD comprende picos de ángulo 2 theta esencialmente en las siguientes posiciones 7,3±,1, 7,5±,1, 1,9±,1, 12,7±,1, 16,5±,1 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares d a 12,2, 11,8, 8,1, 7, y 5,4 Angstroms (A).

Como un cuarto aspecto, la presente invención proporciona maleato de orvepitant en forma cristalina anhidra (Forma 1) caracterizada sustancialmente por el mismo espectro de resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido (RMN en estado sólido) que en la Figura 3, donde el espectro de RMN en estado sólido se obtiene en un espectrómetro que funciona a una frecuencia de 9,55 MHz para la observación de 13C usando una sonda Bruker HFX MAS de 4 mm (rotación de ángulo mágico) a una temperatura de 296K y a una velocidad de rotación de 1 kHz.

Como un quinto aspecto, la presente invención proporciona maleato de orvepitant en forma cristalina anhidra (es decir, Forma 1) caracterizada por un espectro RMN en estado sólido obtenido usando un espectrómetro que opera a una frecuencia de 9,55MFIz para la observación de 13C usando una sonda Bruker FIFX MAS de 4mm (rotación de ángulo mágico) a una temperatura de 296K, una velocidad de rotación de 1kFlz en donde el RMN en estado sólido comprende desplazamientos químicos a 173,6±,3, 172,6±,3, 165,8±,3, 164,±,3, 162,6±,3, 16,1 ±,3, 146,5±,3, 14,4±,3, 136,5±,3, 132,4±,3, 131,7±,3, 129,3±,3, 127,6±,3, 126,5±,3, 121,8±,3, 114,7±,3, 114,2±,3, 64,6±,3,57.±,3, 56,5±,3, 52,8±,3, 51,2±,3, 48,1±,3, 43,7±,3, 36,6±,3, 3,2±,3, 24,±,3, 22,9±,3, 18,7±,3, 15,9±,3 ppm.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende maleato de orvepitant cristalino anhidro (es decir, Forma 1) de acuerdo con la presente invención. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de trastornos del Sistema Nervioso Central que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con la presente invención.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos de estrés postraumático, emesis y/o trastornos del sueño.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con la presente invención para uso en terapia.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de maleato de orvepitant cristalino anhidro... [Seguir leyendo]

1. Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1), caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRD) expresado en términos de ángulos 2 theta y que se obtiene con un difractómetro usando radiación X de cobre Ka, donde el patrón de XRD comprende picos de ángulos 2 theta a 7,3±,1, 7,5±,1, 1,9±,1, 12,7±,1, 16,5±,1 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares d a 12,2, 11,8, 8,1, 7, y 5,4 Angstroms (Á).

2. Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado adicionalmente por que proporciona un patrón de XRD expresado en términos de ángulos 2 theta y que se obtiene usando radiación X de cobre Ka, donde el patrón de XRD comprende picos de ángulos 2 theta en las siguientes posiciones 7,3±,1, 7,5±,1, 1,7±,1, 1,9±,1, 12,7±,1, 15,±,1, 15,3±,1, 16,5±,1, 17,±,1, 17,5±,1, 19,3±,1, 19,6±,1, 2,1 ±,1, 2,3±,1, 2,9±,1, 21,1 ±,1, 21,8 ±,1, 22,6±,1 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares d a 12,2, 11,8, 8,3, 8,1, 7,, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9 Angstroms (A).

3. Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado por un espectro RMN en estado sólido obtenido usando un espectrómetro que opera a una frecuencia de 9,55MHz para la observación de 13C usando una sonda Bruker HFX MAS de 4mm (rotación de ángulo mágico) a una temperatura de 296K, una velocidad de rotación de 1kHz en donde el RMN en estado sólido comprende desplazamientos químicos a 173,6±,3, 172,6±,3, 165,8±,3, 164,±,3, 162,6±,3, 16,1 ±,3, 146,5±,3, 14,4±,3, 136,5±,3, 132,4±,3, 131,7±,3, 129,3±,3, 127,6±,3, 126,5±,3, 121,8±,3, 114,7±,3, 114,2±,3, 64,6±,3, 57,±,3, 56,5±,3, 52,8±,3, 51,2±,3, 48,1±,3, 43,7±,3, 36,6±,3, 3,2±,3, 24,±,3, 22,9±,3, 18,7±,3, 15,9±,3 ppm.

4. Una composición farmacéutica que comprende maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende adicionalmente uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

6. Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en terapia.

7. Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos del Sistema Nervioso Central.

8. Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo la reivindicación 7 en donde los trastornos del Sistema Nervioso Central son depresión, ansiedad, trastornos por estrés postraumático, emesis y/o trastornos del sueño.

9. El uso de maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades del Sistema Nervioso Central.

1. El uso de maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1- 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos de estrés postraumático, emesis y/o trastornos del sueño.